我國甲狀腺癌治療現狀：不足、不規范和過度并存

伍波 樊友本

●述 評

我國甲狀腺癌治療現狀：不足、不規范和過度并存

伍波 樊友本

分化型甲狀腺癌是生物學行為較為惰性的特殊癌癥，占甲狀腺癌絕大多數（＞90%），其 10 年生存率＞90%[1]。美國數據顯示，甲狀腺癌年發病率從 1975 年的4.9/10 萬增加到 2009 年的 14.3/10 萬，增加病例絕大多數為乳頭狀甲狀腺癌（PTC）；而且數據表明，1988 年確診的甲狀腺癌中 23%是小于 1cm 的微小癌，而微小癌的發病占 2008 年甲狀腺癌的 39%[2]。我國杭州、上海和天津等城市發布的數據顯示，甲狀腺癌位居女性惡性腫瘤的第 3位，已成為發病率增加最快的惡性實體腫瘤。這與超聲、CT 和細針穿刺等早期診斷技術的廣泛開展密不可分。最明顯的例子是，1999 年韓國政府啟動了一項全國性的體檢計劃，體檢項目包含頸部超聲檢查。結果顯示，16 年間甲狀腺癌發病率提高了 15 倍，使甲狀腺癌一舉成為韓國最常見的癌癥。事實上，在美國甲狀腺切除術的數量（全部或部分甲狀腺切除術）1996 年到2006 年間上漲了 60%。甲狀腺切除術可能會帶來并發癥，主要是甲狀旁腺損傷（3% ～5%） 與喉返神經損傷（1% ～5%）。接受全甲狀腺及部分甲狀腺切除術的患者必須在余生中采取甲狀腺素替代甚至抑制療法，這一治療本身就具有一定健康風險和花費。一時間，關于甲狀腺癌的過度診斷和過度治療的討論和爭論在社會各界保持了較高的熱度，這在其他部位癌癥中從未出現過。筆者作為甲狀腺外科醫生，認為從全國范圍來看，甲狀腺癌的治療同時存在治療不足、治療不規范和過度治療。

1 甲狀腺癌發病率增加的原因

研究發現，甲狀腺發病率的增加除了和體檢時普及超聲檢查相關，還和本身的真實發病率增加有著密切關系。超過 40%的甲狀腺癌發病與肥胖增加、環境惡化以及輻射背景增加相關有驚人的一致性[3]。除了微小甲狀腺癌，大于 1cm 的甲狀腺癌的發病率也以同樣的速率增加。而且侵犯腺外組織的 T3、T4 期甲狀腺癌以同樣發展趨勢增加。美國國家癌癥中心 SEER 數據庫的統計結果顯示[4]，1984-2010 年，美國分化型甲狀腺癌的發病率增長，直徑＜0.5cm 甲狀腺癌年均增長 5.09%，直徑為 0.5～0.99cm 甲狀腺癌年均增長 8.45%，直徑為 1.0～1.99cm 甲狀腺癌年均增長 3.42%，直徑≥2.0cm 甲狀腺癌年均增長 2.96%。這表明大部分甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）是會進展到直徑 1cm 以上的，只是需要的時間長短不一而已。說明甲狀腺癌發病率的增加是一個全球現象，并不是醫學發達、就醫便利后導致的結果。

2 甲狀腺癌的檢查

超聲檢查是確診甲狀腺結節的必要檢查，也是美國甲狀腺學會（ATA）指南和歐洲甲狀腺協會推薦的甲狀腺結節診斷首選方法。而 CT 和 MRI檢查對于甲狀腺結節的敏感性及特異性均不夠好，對頸部小淋巴結的辨別能力也不清晰，其應用范圍是用以進一步顯示頸側區淋巴結和毗鄰器官結構，以幫助判斷甲狀腺對于器官、食管和血管的影響。所以，大多數（60% ～70%）甲狀腺結節患者并不需要常規CT 和MRI檢查。

需要指出的是，超聲檢查在甲狀腺癌診斷系統中處于最核心地位，所有診斷方法的展開必須依據超聲的影像學特征。在我國的三級甲等綜合性醫院或腫瘤醫院中，有經驗的專科超聲醫生診斷惡性甲狀腺結節和頸淋巴結轉移的準確率高達 90%。當然這和乳頭狀癌在甲狀腺癌發病率占比超過 90%密切相關。惡性甲狀腺腫瘤超聲特征變化是實質性腫瘤伴有微小鈣化、邊緣不規則、縱徑＞橫徑、顯著低回聲、血供豐富、可疑淋巴結。目前超聲診斷的重要誤區是將鈣化等同于惡性腫瘤。其實發現粗大鈣化和環狀鈣化在結節性甲狀腺腫和甲狀腺瘤中相當普遍。結節內僅存在粗大鈣化特征時不足以診斷甲狀腺乳頭狀癌。超聲彈性成像技術通過測量腫瘤組織的硬度用以鑒別良惡性，曾一度被寄予厚望，但最新研究表明其陽性預測值僅為 36%，特別是彈性成像只適用于實質性腫瘤。而其他超聲診斷方法，如超聲造影除了增加醫療費用外，也未能提高診斷的正確性。這也提示我們，提高超聲科醫生的診斷準確性不是新技術的應用，而是臨床經驗的積累。

根據 2015 年 ATA 指南，對甲狀腺結節良惡性判斷必須以細針穿刺細胞學檢查（FNA）結果為依據，可謂術前評估甲狀腺結節良惡性金標準方法[5]。最近的研究提示，FNA 結果的標本滿意率為 89% ～95%，其中確診為良性腫瘤為 55% ～74%，惡性腫瘤為 2% ～5%，無法確定標本為意義不明的細胞非典型性病變或濾泡性病變為 2% ～18%[6]。這些結果有助于避免一味手術帶來的并發癥，減少過度手術治療的幾率。但是微小腫瘤穿刺標本滿意率并非很高，盲目對所有的腫瘤進行穿刺并不可取。新版的美國指南注意到了這個問題并提高了 FNA門檻，建議超聲檢查對于原發灶直徑＜1cm，同時無高風險超聲特征及頸部轉移淋巴結時，推薦隨訪至＞1cm后再行 FNA。在下述情況下，FNA 不作為常規：（1）經甲狀腺核素顯像證實為有自主攝取功能的“熱結節”；（2）超聲檢查提示為純囊性的結節；（3）根據超聲影像已高度懷疑為惡性的結節。此項技術在國內并未得到廣泛普及，主要原因是：（1）國內綜合醫院超聲科醫生診斷水平較高，對于診斷較為有把握的甲狀腺結節并不選擇穿刺，并認為穿刺大大增加了醫療費用。筆者所在醫院細胞穿刺患者的比率約為 20%，與國內一些甲狀腺中心的數據相仿。（2）患者對穿刺受傳統理念的影響，擔心穿刺道轉移、疼痛、預約排隊，依從性并不高。（3）在美國，FNA 以及后續的基因檢測遠遠低于手術費用；而在中國這一技術的費用幾乎和甲狀腺手術費相同。因此，相對于以往大力推崇，國際甲狀腺組織對 FNA 的限制在增加，也是避免了這一檢查的過度使用。

3 分化型甲狀腺癌手術治療的建議

目前新版 2015 年 ATA 指南發布，提出較以往完全不同的新觀點: 只對超聲檢查高度懷疑的、≥1cm 的腫瘤進行穿刺或評估，而直徑小于 1cm 的甲狀腺結節一般無需評估和施行 FNA，也就意味著絕大多數 PTMC不會被診斷。ATA 意識到，甲狀腺癌中大部分是惰性和發展較慢的經典乳頭狀腫瘤，過早干預和手術并不是患者最佳的獲益方式。這也是針對 PTMC 手術是過度治療的一個回應。對于 PTMC，觀察腫瘤的變化，以密切隨訪、推遲干預代替手術治療成為新的主要策略。如果完全按照這個標準執行，甲狀腺癌手術率將至少降低20% ～30%。但是我國相關學會是否會根據國情做出重大轉變，仍有較大疑問。

國內專家朱精強和雷建勇[7]及黃韜[8]認為，目前對于PTMC 手術是過度治療下定論為時尚早。其理由是，任何較晚期甲狀腺癌都是從微小癌進展而來，絕非癌癥一發生就是較晚期 PTC。目前尚無確切的指標來判斷哪些PTMC 會進展，哪些 PTMC 會“休眠”。PTC 具有去分化的特性，尤其是隨著帶瘤時間的延長及患者年齡的增加，其去分化的可能性也增加。筆者認為，PTC 隨著時間延長，其惡性程度、失分化程度增加的特點為大家所公認，但是何時、何種原因導致腫瘤基因組惡性程度變異加劇，目前沒有完全得到合理解釋。從已有的統計報道，PTMC 中央區淋巴結轉移發生率為 20% ～66%[9]，說明雖然 PTC 進展緩慢，但向淋巴甚至遠處器官轉移的能力和趨勢同其他形式的惡性腫瘤一致。總體來說，目前指南按照腫瘤大小劃分惡性程度大小并不科學，腫瘤是否具有侵襲性和遠處轉移的能力來自腫瘤本身基因組演變。對于 PTMC，因為治療效果好，所以不需要及早診斷、手術治療，從邏輯上來講是錯誤的，也是違背惡性腫瘤早發現、早診斷、早治療的基本原則。另外，隨訪和等待已經確診的惡性腫瘤發生變化而后采取行動，患者心理壓力無疑是巨大的。恐癌并非“中國特色”。2014 年，美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心發起甲狀腺癌“觀望項目”（Wait-and-See Program）[10]。被診斷出甲狀腺微小癌的患者可以選擇暫時不做切除，而是定期檢查。不過，絕大多數 PTMC 患者都毫不猶豫地選擇手術治療。部分選擇觀察的患者在一段時間后也最終要求手術治療，醫生也擔心因錯過最佳治療時間而遭患者起訴。早期治療不僅療效好，而且治療風險低、并發癥少，讓患者獲益最大。一旦出現淋巴轉移和更遠的肺部、骨轉移，所花費的醫療成本往往增加數倍以上，甚至危及患者生命。

對于分化型甲狀腺癌的治療方式，國內外專家逐漸達成一致意見，改變了以前動輒甲狀腺全切除。新版ATA 指南的策略轉為根據腫瘤的情況而定，更加重視甲狀腺功能保留，推崇最小范圍的手術。切除單側腺體患者的數量將大大增加，而做甲狀腺全切除的指征將更嚴格。2009 年版 ATA 指南甲狀腺全切除要求是腫瘤直徑＞1cm，而新版指南要求腫瘤直徑須＞4cm。對于直徑1～4cm 腫瘤的處理，新版 ATA 指南認為，可選擇全切或腺葉切除。這也提示外科醫生可根據手術中腫瘤生長特性、患者本人意愿以及自身專業技能選擇更適合手術方式，讓患者獲益最大。手術方式的調整是源于幾方面研究數據成果：（1）在中低危患者中，全切和單側葉切除療效相似，在美國國家癌癥數據庫的大樣本調查研究結果中發現，甲狀腺全切除并不優于單側腺葉切除，1～4 cm PTC 患者的總生存未獲益[11]。（2）在中低危患者術后，不再常規要求放射性碘 （radioiodine，RAI） 治療（此前常規使用 RAI 治療要求腺體全切）。（3）隨診方案有了調整，從依賴于RAI顯像到主要依據超聲檢查和甲狀腺球蛋白（Tg）水平的動態監測。（4）去除醫生個人經驗的影響，全甲狀腺切手術的并發癥發生率亦較單側葉切除高（14.5% 比 7.6%）。由于更加注重根據不同危險分層，而采取不同手術方式，導致過于積極的手術方式大為減少。值得重視的是，如甲狀腺癌家族史、頸部射線接觸史、臨床淋巴結轉移、多灶性癌、甲狀腺被膜或周圍組織侵犯、患者年齡為青少年，或手術中發現或確定有周圍侵犯、高侵襲亞型、血管淋巴管侵犯或癌栓、手術切緣癌陽性等，應該優先考慮全切和中央區淋巴結清掃[5]。

歐美國家對中央組淋巴清掃并不積極，主要原因是認為：（1）中央區淋巴清掃未能改變遠期生存，同時面臨術后并發癥特別是低血鈣癥較高，降低了生活質量；（2）國外非常推崇 RAI，全切除后微小轉移的中央區淋巴結可以通過核素治療。所以總的原則是“臨床發現切除，沒發現不切除”。對于較小、非侵襲性、cN0 的 PTC 患者或大部分濾泡狀癌患者只行甲狀腺切除術而不行預防性淋巴結清掃。對于 cN0 的進展期（T3、T4）、cN1b 的 PTC患者應考慮行預防性單側或雙側的中央區淋巴結清掃。國內專家的意見匯總為中國 2012 年指南要求，至少需要完成患側中央組淋巴結清掃[12]。依據是：（1）國內資料表明有 30.5%～62.0% 有中央區淋巴結轉移，日本資料統計轉移率是 64.1%[13]，且做一側的規范中央區清掃，并發癥并不高；（2） 二次手術造成手術困難，并發癥較高。筆者認為，隨著甲狀腺癌危險分層逐漸深入，術后131I 治療減少，通過手術徹底清除病灶和毗鄰的中央區淋巴結顯得至關重要。

4 甲狀腺介入治療的誤區

需要警惕另外一種現象，為了迎合“不開刀”及“恢復快”，國內射頻消融治療甲狀腺結節的發展迅速。針對這一現狀，筆者認為該項技術也是過度治療甲狀腺疾病的一種，堅決反對應用于甲狀腺癌治療。對于良性腫瘤，國內外指南認為絕大多數無需手術，建議觀察和等待，除非良性腫瘤出現壓迫器官或影響美觀現象；而且射頻消融無法滅除所有甲狀腺結節，消融局部小結節并不能保證良性結節不復發。對于惡性腫瘤的射頻治療更是違反治療原則：（1）射頻消融能量范圍須覆蓋整個腫瘤，甚至建立一個 5～10mm 的安全邊緣，才能保證完全消融原發灶，而甲狀腺厚度和寬度均在 2.5cm 左右，無法保證完全滅除腫瘤。其直接的后果是對于周圍組織器官、神經造成的損傷，或者直接導致腫瘤殘留。筆者對2例甲狀旁腺瘤的射頻治療失敗的患者進行二次手術，發現射頻消融無法完全滅活良性腫瘤。（2）射頻消融僅“治療”了原發灶，而忽略了轉移的頸部淋巴結，不符合腫瘤治療原則，同時給以后手術治療增加風險。綜上所述，對于各種所謂的新技術必須保持清醒的認識，盲目地應用也是一種過度治療。

筆者認為，臨床醫學的發展總是循序漸進，需要用更多的數據統計來揭示最佳的臨床方法。甲狀腺癌的治療規范也是在不斷的進步，新的觀念逐步改變以往手術治療的格局，但趨勢是手術范圍更小，更精確。當然每次指南的更新我們都會發現甲狀腺癌治療方式的影響不單來自外科醫生，還來自核醫學、內科、影像介入醫生，甚至來自于醫療保險公司的壓力。對甲狀腺癌進行周密的術前術中分期和危險分層，對于甲狀腺癌的手術方式將產生不同的結果。這也是外科手術更加精準，更符合個體化的大趨勢。筆者認為，外科醫生應該牢牢把握腫瘤防治原則，記住甲狀腺癌仍是惡性腫瘤，不能隨意減少治療范圍，以免將一次手術變為數年之后的再次手術。因此，須依據現有科學水平進行評估，依據手術的安全性、患者意愿及醫療資源等因素綜合判斷，制定合理的診療方案。

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式(14)可以等效為任意稀疏結構的MMV模型[9]，通過求解最小0-范數問題進行并行重構，具體過程可以表示為