托拉塞米致血糖升高1例

李久旭，柴 棟

（解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 100853）

?案例分析?

托拉塞米致血糖升高1例

李久旭，柴 棟

（解放軍總醫院藥學部臨床藥學中心，北京 100853）

1例73歲女性患者，因2型糖尿病合并風濕性心臟病，加用托拉塞米（20 mg，tid），半個月后空腹血糖最高達18 mmol·L-1，停用托拉塞米，血糖有所下降，空腹血糖在10 mmol·L-1左右，餐后血糖在15 mmol·L-1左右。入院后繼續服用抗心衰藥、降糖藥合并胰島素治療，7 d后，空腹血糖7.2 ～ 7.7 mmol·L-1，餐后血糖10.3 ～ 11.3 mmol·L-1，基本達標。利尿劑所致高血糖反應的危險因素主要與用藥劑量、患者年齡、用藥時間及原有血糖水平有關，建議2型糖尿病尤其是高齡患者在使用利尿劑時無論是噻嗪類還是髓袢利尿劑，應從小劑量起始，注意密切監測血鉀、血糖水平。

托拉塞米；血糖升高；藥品不良反應

1 病例概況

患者，女性，73歲，于2015年10月8日因血糖控制不佳入院。患者于2007因風濕性心臟病治療時發現血糖升高，先后2次空腹血糖為7.8 ～ 8.6 mmol?L-1，無明顯“三多一少”癥狀，后行75 g OGTT試驗示空腹血糖8.6 mmol?L-1，餐后2小時血糖17.6 mmol?L-1，診斷為2型糖尿病，給予阿卡波糖50 mg，tid，口服，空腹血糖波動在5.6 ～ 6.8 mmol?L-1，餐后2小時血糖為8.6 ～ 10.6 mmol?L-1。2012年因血糖控制不佳門診調整降糖方案為磷酸西格列汀片（100 mg，qd）聯合阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖治療，患者控制飲食，規律運動，空腹血糖波動在6 ～ 7 mmol?L-1，餐后血糖波動在8 mmol?L-1左右，定期門診復查，血糖控制平穩。2015年9月患者因心衰開始口服托拉塞米（湖北百科亨迪藥業有限公司，批號不詳）20 mg，tid對癥治療，半月后發現血糖較前明顯升高，空腹血糖最高達18 mmol?L-1，患者10月6日門診就診，結合患者自身情況，建議停用托拉塞米。停用后，血糖有所下降，但仍不達標，入院前空腹血糖在10 mmol?L-1左右，餐后血糖在15 mmol?L-1左右。患者既往有風濕性心臟病50年，高血壓病4年，垂體瘤1年，胃炎、十二指腸憩室3年。無吸煙、飲酒史，否認藥物、食物過敏史。有家族性高血壓及糖尿病史。患者入院隨機血糖12.3 mmol?L-1，血壓132/78 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），糖化血紅蛋白8.5%，入院后，經相關檢查及心內科會診，建議可暫時不加用托拉塞米繼續院外地高辛、華法林、比索洛爾藥物治療。血糖方面，繼續口服磷酸西格列汀片（100 mg，qd）、阿卡波糖片（50 mg，tid）降糖治療，同時加用甘精胰島素8 U睡前皮下注射，10月13日患者出院，出院時空腹血糖波動在7.2 ～ 7.7 mmol?L-1，餐后血糖波動在10.3 ～ 11.3 mmol?L-1，基本達標。

2 討論

呋塞米是治療慢性心力衰竭最常用的利尿劑，其功效早已被眾多試驗證實。托拉塞米為作用于髓袢升支粗段的磺酰脲吡啶類利尿藥，多項研究發現其較呋塞米有更少的個體生物利用度變異性和更長的作用時間[1-2]。

2.1 托拉塞米引起血糖升高的關聯性評價

患者院外長期口服磷酸西格列汀片和鹽酸二甲雙胍片，血糖控制較好，半月前患者開始服用托拉塞米，期間患者控制飲食，規律運動，按時服用降糖藥物，自行監測血糖，發現血糖逐漸控制不佳，空腹血糖最高可達18 mmol?L-1，患者在生活方式干預，降糖方案同前的情況下，患者使用托拉塞米后出現了血糖升高，存在合理的時間關系；另外，托拉塞米的說明書中，有提及托拉塞米引起血糖升高的不良反應；入院前患者停用托拉塞米后，血糖有所下降但仍不達標，入院前空腹血糖在10 mmol?L-1左右，餐后血糖在15 mmol?L-1左右，經過院內降糖治療，血糖控制基本達標；患者血糖的明顯升高難以用其他因素解釋，根據不良反應關聯性評價標準，該患者的血糖升高很可能與服用托拉塞米相關。

2.2 托拉塞米引起血糖升高的機制

利尿劑中對于血糖影響最大是噻嗪類利尿劑，關于噻嗪類利尿劑引起血糖升高的報道已經有50多年了，托拉塞米和呋塞米為利尿劑的代表藥物，它們都是通過阻斷髓袢升支粗段中Na+-K+-2Cl－共同轉運體促進水鈉排泄，從而達到利尿，其中呋塞米引起血糖升高的報道最多，但主要是個案報道，無確切的發生率[3]。文獻報道[4-5]托拉塞較呋塞米在2型糖尿病合并心衰患者的有效性和安全性高，托拉塞米引起血糖波動要少。托拉塞米引起血糖升高的機制[3,6-8]主要是由于其特異性的抑制分布在髓袢升支粗段管腔膜側的Na+-K+-2Cl－共同轉運體，抑制NaCl的重吸收，輸送到遠曲小管和集合管的Na+增加又促使Na+-K+交換增加，從而使K+的排泄進一步增加。血漿K+濃度的降低可抑制胰腺分泌胰島素，繼而引起糖原合成障礙，使血糖升高。另外，托拉塞米通過抑制前列腺素分解酶的活性，增加血漿中前列腺素E2和前列腺素I2的濃度，拮抗血栓素A2和血栓素B2的縮血管作用，降低心臟后負荷，前列腺素E2的合成增加亦可引起糖耐量異常。

2型糖尿病患者往往合并多種心腦血管的合并癥和慢性并發癥，因此常常會同時使用多種藥物，本例中患者因心臟疾病使用了托拉塞米后，出現了血糖控制不佳。相比于噻嗪類利尿劑，作為新型袢利尿劑的托拉塞米對糖代謝的影響更小，但是其引發血糖升高的不良反應仍不容忽視。據文獻報道[3]，利尿劑所致高血糖反應的危險因素主要有用藥劑量、患者年齡、用藥時間及原有血糖水平有關。文獻提示，由于ARB類降壓藥物可改善胰島素敏感，與利尿劑合用可以減少其對代謝的影響[9]。因此臨床藥師建議2型糖尿病，尤其是高齡患者在使用利尿劑時無論是噻嗪類還是袢樣利尿劑，建議小劑量起始，短期使用，并加強血糖監測，若出現血糖變化，根據實際情況選擇停用利尿劑或調整降糖方，如果同時合并高血壓或蛋白尿的患者，若無禁忌可以聯合使用ARB類，可以有效的減少利尿劑引起的糖代謝異常。

[1] 宋菲，張冬穎，劉劍.利尿劑在心力衰竭中的治療進展[J].醫學綜述，2015，21（8）：1427-1429.

[2] 李廣森，戴婧，李吉，等.托拉塞米與呋塞米治療慢性心衰的療效和安全性Meta分析[J].中國循證心血管醫學雜志，2013，5（6）：578-582.

[3] Fathallah N, Slim R, Larif S. Drug-induced hyperglycaemia and diabetes[J]. Drug Saf, 2015, 38: 1153-1168.

[4] 李吉林，王欣，陳永如，等.托拉塞米與呋塞米治療2型糖尿病并發心力衰竭的療效比較[J].汕頭大學醫學院學報，2012，25（2）：91-92，95.

[5] 白穎，王家偉.1例心力衰竭患者的藥學監護[J].中國藥物應用與監測，2016，13（3）：151-153.

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[8] 徐艷麗，蒲艷春.引起糖代謝紊亂的常見藥物[J].中國藥物警戒，2012，9（4）：227-230.

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One case of hyperglycemia caused by torasemide

LI Jiu-xu, CHAI Dong
(Department of Clinical Medicine Center, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

One 73-year-old female patient with type 2 diabetes mellitus and rheumatic heart disease was administrated torasemide (20 mg, tid) for half a month. Her fasting glucose rose up to 18 mmol·L-1, and torasemide was stopped, then the fasting blood glucose and postprandial blood glucose reduced to be about 10 mmol·L-1and 15 mmol·L-1respectively. After admission, the patient was given digoxin, warfarin, bisoprolol, sitagliptin, acarbose and subcutaneous injection of insulin detemir before sleep, after treatment for seven days, the fasting glucose and postprandial glucose was controlled at the range from 7.2 to 7.7 mmol·L-1and from 10.3 to 11.3 mmol·L-1respectively. The risk factors about diuretics-induced hyperglycemia are dosage, age, duration, and the original blood sugar levels. So clinical pharmacist suggest that type 2 diabetes patients, especially old patients, in the use of thiadiazide diuretics or loop diuretics, should start with the lowest dosage and monitor the potassium and blood sugar closely.

Torasemide; Hyperglycemia; Adverse drug reaction

R969.3

B

1672 – 8157(2017)02 – 0124 – 02

2016-10-21

2016-12-20）

解放軍總醫院臨床科研扶持基金項目（2015FCCXYY-2002）

柴棟，男，主任藥師，主要從事醫院藥學工作。E-mail：chaid301@sina.com

李久旭，男，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：283663195@163.com