妊娠相關急性心肌梗死

毛恒益 黃進宇

妊娠相關急性心肌梗死

毛恒益 黃進宇

妊娠婦女發生心肌梗死的主要病因是原發性冠狀動脈夾層（SCAD），多發生于孕晚期及產后。妊娠患者心肌缺血的表現并不典型，心電圖、心肌酶譜、高敏肌鈣蛋白有助于妊娠相關心肌梗死的早期發現、早期診斷，冠狀動脈造影需要嚴格把握指征，做好射線防護措施。經皮冠狀動脈介入（PCI）為治療首選。藥物治療中需要慎用阿司匹林、氯吡格雷、糖蛋白IIb/IIIa、他汀類藥物，孕期禁用血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑。

妊娠 心肌梗死 原發性動脈夾層

生育期女性冠心病的發病率很低，急性心肌梗死的發生更為少見，但妊娠期女性急性心肌梗死的發病率是同年齡段婦女的3倍[1]。由于其在急性心肌梗死患者中所占的比例較低，既往一直未引起心血管病專家們的重視，也缺乏相關的臨床研究。為提高臨床醫師對妊娠相關急性心肌梗死（pregnancy associated myocardial infarction，PAMI）的識別和處置能力，本文對PAMI的流行病學特點、高危因素、臨床特征及治療策略等綜述如下。

1 流行病學特點

PAMI因其總體發病率較低，因而相關大樣本臨床研究較少。Ladner等[2]報道了美國加利福尼亞州1991-2000年PAMI的發病率為每年2.8/10萬；2000-2002年James等[3]調查全美PAMI的發病率為每年6.2/10萬；Mulla[4]統計過美國德克薩斯州2004-2007年PAMI發病率為每年6.5/10萬；而英國2005-2010年調查PAMI發現其發病率為每年0.7/10萬[5]。其中Ladner[2]的報道中提到亞裔人群的發病率為每年3.0/10萬，雖然Satoh等[6]在一項研究中提到日本人的發病率要低于美國、英國（未提供具體數據），但迄今亞洲人群的PAMI發病率尚缺乏相關的流行病學數據。

隨著診療水平的不斷提高，PAMI患者的死亡率由原先的5.1%～37%下降至5.1%～7.3%，但仍高出同齡非孕婦女的3～4倍[1，7]。對2006-2011年有關PAMI病例報道的最新統計發現，其死亡率仍高達7%[8]。與孕產婦死亡緊密相關的胎兒死亡率也在5～12%[2，7，9]。

PAMI多發生于高齡產婦，＞30歲的產婦占70%以上，不同地區的研究均發現高齡與PAMI存在顯著相關性[1，3，5-6，8]。隨著年齡的增長，其PAMI發病風險也隨之上升（30～35歲，OR=9.5；35～39歲，OR=20.5；≥40歲，OR=22.3）[3]。同樣經產婦與PAMI也有顯著的相關性[1，8]。早在 1985年，Hankins[9]就發現 PAMI多發生于孕晚期至產后，之后的多項研究也支持了這一觀點[1，6-10]，分析其原因可能與妊娠期孕婦血流動力學以及激素水平改變等因素有關[11]。妊娠疼痛、手術麻醉等因素的影響常掩蓋患者的首發癥狀，使病情延誤甚至被忽略。其次，先兆子癇、雙胎妊娠、產后感染、麥角新堿的應用等產科因素在James和Ladner[2-3]的研究中均提示與PAMI的發生有顯著相關性。另外，傳統的危險因素如吸煙、血脂異常、高血壓、糖尿病、冠心病家族史等在多項大樣本研究中也顯示與PAMI發病有一定相關性[1-3，5，7-8]。

2 病因和病理生理

相較于中老年群體，妊娠婦女罹患心肌梗死的病因譜明顯不同。原發性冠狀動脈夾層（spontaneous coronary artery dissection，SCAD）在非妊娠急性心肌梗死中僅占0.28%～1.1%[12-13]，而SCAD導致的PAMI患者所占的比例可高達43%[9]。相較于SCAD，Elkayam等[8]的報道中冠狀動脈粥樣硬化的比例為27%，僅為阻塞性而造影未發現有冠狀動脈粥樣硬化病變的占17%。Bush等[5]統計過2005-2010年英國PAMI患者中SCAD占21%，Satoh等[6]對1981-2011年日本文獻報道的PAMI進行統計發現，SCAD所占的比例最高（23%）。Roth等[1，7-8]先后對3個時段的病例報道進行了分析，發現SCAD所致PAMI的比例有逐年上升的趨勢（1922-1995年16%，1995-2005年27%，2006-2011年43%），成為PAMI的主要病因。按照心肌梗死發生的不同機制，Elkayam等[8]對PAMI患者孕期的不同發病時段進行了分析，發現冠狀動脈粥樣硬化導致的心肌梗死在孕期各個時期的發病概率相似，而SCAD則集中在孕晚期（21%）和產后（73%）。這與Koul等[14]對妊娠期間SCAD的流行病學調查結果相似。

SCAD在PAMI中高發生率的原因考慮與孕期激素水平及血流動力學變化有關。前者導致血管中膜的彈力下降，膠原纖維的微觀結構發生改變（中膜薄弱）。若患者同時合并潛在的斑塊破裂風險（內膜破裂）、Ehlers-Danlos綜合征、血管炎、馬凡綜合征、系統性紅斑狼瘡等危險因素，一旦血流動力學急劇變化（例如分娩時子宮收縮、疼痛的刺激、麻醉及出血因素，產后子宮復舊、水腫消退等導致產婦的血壓升高、心排出量增加），使血管剪切應力增強，極易引起冠狀動脈夾層的發生[14-16]。造影中發現的血栓栓塞病變考慮與孕婦妊娠期間凝血因子、纖維蛋白原濃度上升，血小板黏附能力增強，纖溶能力減退等所致的血液高凝狀態相關，且產時胎盤剝離與吸煙行為均能加劇血液的高凝狀態[11，17]。既往歐美文獻發現PAMI因痙攣所致的僅占1～2%[2-3，5]，妊娠期高血壓及子癇前期的患者因其血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素反應性較高，易發生冠狀動脈痙攣。引產的藥物麥角衍生物、前列腺素F2等亦會引起平滑肌痙攣，增加冠狀動脈痙攣發生的風險[18]。近期一項日本的研究報道發現因冠狀動脈痙攣導致PAMI的比例為19%，結果分析與吸煙、麥角類藥物、前列腺素F2等藥物的使用顯著相關[6]。Elkayam等[8]調查顯示仍有11%的PAMI患者冠狀動脈造影結果提示正常，這與Roth[1]（13%，2008年）的研究結果相似，但低于Badui[10]（47%，2006年）和Roth[7]（29%，1996年）的報道結果。一方面，由于這些研究的病例均來源于文獻，臨床相應的處理能力受限于患者所處時代和地區的醫療條件而報道差異較大；另一方面，部分病例可能存在血栓自溶，單一的斑塊脫落，部分SCAD形成凸向管腔外的血腫等，導致常規冠狀動脈造影無異常發現。隨著介入診斷水平的提高以及急救醫療服務系統的優化，一些冠狀動脈解剖學“正?！钡牟∽內绻跔顒用}痙攣、Takotsubo心肌病、微循環障礙等逐漸被發現，從而可能改變既往的臨床認知。

3 臨床表現及診斷

PAMI往往因為發病率較低以及妊娠相關表現的掩蓋而被延誤診斷，因此如何做到早期發現、早期診斷對改善患者的預后顯得尤為重要。

有研究發現女性患者發生心肌梗死出現臨床表現要比男性患者相對延遲且不典型，常表現為消化不良、乏力、氣促、頭暈、暈厥、上腹痛、低血壓、休克等非特異性癥狀，或者被妊娠、分娩的表現及特殊處理而掩蓋，例如孕婦下肢水腫、分娩時的疼痛以及剖宮產時應用硬膜外麻醉等[19-20]。即使孕產婦出現典型心肌缺血的臨床表現，也有較大一部分PAMI患者造影結果發現為陰性，其中不乏子癇前期、使用麥角衍生物引起的冠狀動脈痙攣、Takotsubo心肌病以及一些解剖學正常的未知因素[8]。

心電圖是輔助診斷心肌梗死的重要檢查方法，根據其表現將心肌梗死患者分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）。除典型的冠狀動脈心電圖表現外，診斷PAMI時需要注意與妊娠導致的心電圖波形生理性改變相鑒別。孕晚期時膈肌上抬可導致心電軸左偏至15°，Ⅲ和aVF可出現Q波，Ⅲ可見T波倒置[21]。

心肌酶譜作為心肌損傷的標志物在臨床的應用十分廣泛。但肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）在妊娠期，尤其是產后不推薦作為心肌梗死的診斷指標，因為宮縮導致的細胞崩解同樣會使其超過正常值上限。相關指南則一致推薦肌鈣蛋白（TnI/T）作為心肌梗死的標志物，因其不受妊娠、麻醉及手術的影響，但需要排除子癇前期和妊娠期高血壓的干擾[11，22-23]。另外近期高敏肌鈣蛋白T（hs-TnT）已被2015年的歐洲NSTEMI指南推薦，其能夠更早（1～3h）、更準確地判斷患者心肌梗死的發生，有助于急性心肌梗死的早期診斷[24]。

冠狀動脈造影術作為冠心病診斷的金標準，具有可同時行介入治療的優點，臨床上在非孕急性心肌梗死中的應用十分廣泛。然而孕婦作為特殊人群，考慮到射線對胎兒生長發育的影響，對PAMI的患者該如何進行取舍尚無定論。歐洲心臟病學會（ESC）在2011年發表的關于妊娠期心血管病管理指南提到，一般的冠狀動脈造影手術胎兒受到放射當量約為1.5mGy，PCI術約為3mGy，母親約為7mGy和15mGy。而目前胎兒受到＜50mGy的輻射暴露量時，并無證據提示有增加胎兒先天畸形、生長受限、智力障礙或流產風險；但依然有數據提示幼兒腫瘤發生率有小幅的升高（1∶2 000 vs 1∶3 000）。當輻射當量＞100mGy時，則有證據支持上述風險的存在。所以指南建議造影及相關手術須在嚴格適應證下，在做好孕婦腹部防護的同時，由經驗豐富的術者實施，并應盡量縮短透視時間[11]。

4 PAMI的處理

由于妊娠婦女存在一定的特殊性，且PAMI發病率較低，針對此類患者臨床管理和治療的研究屈指可數，且多數為回顧性研究，因此目前尚無相關臨床管理指南。Pacheco等[23]于2014年發表于《Clin Obstet Gynecol》的文章對PAMI的治療作了較為系統的闡述?；镜乃幬镏委熇缦跛岣视?、硫酸嗎啡、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑的使用與非孕患者基本一致，目前尚無證據表明這些藥物對胎兒有不利影響。

他汀類藥物在妊娠婦女的使用缺少足夠的臨床依據，以往動物試驗發現其可能對胎兒的骨骼發育存在不良影響，所以孕期使用需謹慎[1]。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）雖然在改善心肌梗死患者心肌重構方面十分重要，但其在減少血管緊張素Ⅱ的同時也減少了擴張血管類前列腺素的產生，因此限制了胎盤的血供，影響了胎兒的發育。且有動物實驗證明，ACEI/ARB的使用會影響胎兒腎臟發育，所以妊娠患者應避免使用[25]。

快速雙聯抗血小板治療在減少繼發梗死事件發生方面十分重要。阿司匹林與氯吡格雷的雙聯抗血小板方案在臨床上使用已久，然而孕早期使用阿司匹林曾被發現有致畸的可能，孕中晚期應用低劑量（60～150mg/d）的阿司匹林在一項隨機對照試驗中被證實是安全的。阿司匹林的使用可能會增加母兒出血的風險，并引起胎兒動脈導管過早關閉，所以應盡量避免大劑量使用[17]。氯吡格雷及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的應用尚缺乏足夠的證據，應當謹慎使用。這三類抗血小板聚集藥物均可通過乳汁排泄，因此服用藥物期間不建議哺乳[26]。在抗凝治療方面，Pacheco等[23]推薦使用伊諾肝素，最近相關臨床研究發現，與普通肝素相比，在同樣出血風險的情況下，伊諾肝素控制圍術期缺血并發癥的效果更為顯著，而且其低親肝素蛋白的特性使得藥效更易預測且半衰期更久（28h）。因為兩者均不通過胎盤，因此也避免了對胎兒的致畸作用。在分娩及剖宮產前要停用1d，以免發生大出血并發癥，如有必要還可以使用魚精蛋白拮抗肝素的作用[23]。

Pacheco等[23]認為經皮冠狀動脈介入術（PCI）在STEMI的治療中應作為首選。ESC在2011年發表的關于妊娠心臟病的管理指南中將PCI術作為STEMI治療的一類推薦[11]。對于NSTEMI的妊娠患者則應先根據TIMI/GRACE等風險評估表進行分類，高?；颊邞M早行PCI治療，低危患者持續胸痛、心律/血流動力學不穩定、持續心電圖改變的患者也推薦早期行PCI治療。低危但病情穩定的患者，因其手術相關心肌梗死事件發生率較高，應以強化藥物治療為主。對于行支架植入術的患者，為避免發生支架內再狹窄，無論選擇哪種類型的支架，指南都推薦術后予以維持12個月的雙聯抗血小板治療。金屬裸支架至少應維持4～6周的雙聯抗血小板治療，一般的藥物洗脫支架釋放的抗內皮細胞增殖藥物雖然有效降低了支架內再狹窄發生的風險，但延遲了支架內皮化，指南推薦維持12個月的雙聯抗血小板治療，在此期間停藥易導致早期支架內血栓形成。而新型的藥物洗脫支架將這一時間縮短到3個月[27]，因此，懷孕期間行支架植入術的患者，支架類型的選擇尤為重要。血管內超聲檢查（IVUS）理論上有助于冠狀動脈夾層的鑒別診斷，但操作帶來的風險往往超過獲益，不予推薦[28]。

妊娠是溶栓的禁忌證，理論上鏈激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（r-TPA）僅有極少量通過胎盤，至今也沒有其致胎兒畸形的報道，但有報道顯示溶栓與8%的妊娠出血及6%的胎兒死亡有關，還有少數文獻報道了纖溶藥物致過敏、早產、再灌注性心律失常等[17]。值得重視的是，對于SCAD患者，溶栓反而會使原有血腫增大致梗阻加重，甚至使假腔延伸致病變范圍擴展[15]。多數報道及指南均建議：在無法及時行PCI時，在嚴格排除絕對溶栓禁忌的情況下才考慮進行溶栓治療[11，17，22]。

PAMI患者行冠狀動脈旁路移植術（CABG）的案例較少，往往是因為PCI失敗或并發冠狀動脈夾層等情況后選擇該術式。Elkayam等[8]統計2006-2011年已報道的30例手術患者中（14例為孕期手術）有1例胎兒死亡[8]。Roth等[1]報道1995-2005年的10例（5例為孕期手術）手術患者中有1例產婦死亡，另1例胎兒死亡。

5 分娩時機及方式的選擇

經歷過PAMI的孕婦必須在2～3周后受損心肌基本恢復后再分娩。分娩方式的選擇應遵循產科原則并結合孕婦自身情況而定。ESC有關妊娠心臟病指南更傾向于經陰道分娩，陰道分娩不但可以避免潛在的麻醉風險及手術相關的血流動力學變化，而且可以減少手術失血及術后感染等手術并發癥的發生[11]。多數患者在給予吸氧、鎮靜止痛、硝酸甘油、β受體阻滯劑或鈣離子拮抗劑等充分減輕心臟負荷后一般情況穩定，均可耐受陰道分娩。在第二產程還可以選擇器械助產縮短產程，降低產婦額外的心臟負荷[23]。前列腺素E2、麥角類衍生物等催產藥物有致冠狀動脈痙攣及影響血壓的風險應盡量避免使用[11]。剖宮產建議僅在孕婦血流動力學不穩定或因產科因素需要時實施[1]。

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2016-09-18）

（本文編輯：馬雯娜）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.5.2016-1454

310006 杭州，南京醫科大學附屬杭州醫院、杭州市第一人民醫院心內科

黃進宇，E-mail：hjyuo@163.com