重組人生長激素治療特發性小患兒12個月療效觀察

李世芹

（蘇州市立醫院本部（南京醫科大學附屬蘇州醫院本部），江蘇 蘇州 215000）

生長障礙包含多種類型，其中一個大類為特發性矮小（Idiopathic short stature，ISS），我國多個研究所以矮小兒童為研究對象，分析了其矮小的原因，結果顯示，占據首位的為ISS，最大者50%左右[1-2]。特發性矮小是指將慢性系統疾病等相關矮小原因均排除后剩余的矮小患者[3-4]，暫時病因并不明確，可能屬于多基因疾病。2003年，美國FDA批準ISS為基因重組人生長激素（rhGH）治療的適應癥。但由于ISS患兒病因未明，且自身生長激素（GH）并不缺乏，因此治療效果不如GH缺乏患兒明顯，且療效個體差異較大。本文研究rhGH治療ISS患兒12個月的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月～2016年1月在我院兒科內分泌門診診斷治療的ISS患兒70例。納入標準：（1）出生時，具有正常的體重及身長；（2）與同年齡、性別及種族人群相比，身高比其平均升高的2SD低；（3）身材勻稱；（4）未合并慢性器質性疾病；（5）心理、情感正常，無明顯、嚴重障礙，可正常進食；（6）染色體無異常；（7）X線檢查顯示骨齡正常，或具有稍微落后的骨齡；（8）生長激素激發試驗結果顯示，GH峰值在7 μg/L以上；（9）包含家族性矮小、體質性身材矮小；（10）未進入青春期。排除標準：（1）GH激發試驗顯示缺乏GH；（2）伴有染色體疾病；（3）甲狀腺功能、肝腎功能均存在異常。將診斷為ISS的患兒隨機分為兩組，治療組男24例，女11例，年齡6～10歲，平均年齡8.31歲，對照組男22例，女13例，年齡在5.25～10.5歲，平均年齡為8.86歲。兩組患兒在年齡、性別等方面無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

（1）治療組給予基因重組人生長激素1.5 U/kg/d，每晚睡前1 h皮下注射；對照組不予任何治療。

（2）每月隨診，檢測身高，每三個月化驗血糖、甲狀腺功能及IGF-1，每半年復查骨齡。

1.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件對數據進行分析，計數資料以百分數（%），例（n）表示，采用x2檢驗，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果（見表1）

表1 兩組患兒治療12個月臨床效果比較（±s）

注：身高增長值兩組比較，P＜0.05；骨齡增長值兩組比較，P＜0.05

組別 n 身高平均增長 骨齡指數增長值治療組 35 10.06±2.46 1.02±0.96對照組 35 5.28±0.86 0.86±0.23

3 討 論

特發性矮小（ISS），也稱之為正常身材矮小、非內分泌性矮小等，ISS屬于排他性診斷，目前尚未清楚該疾病患者的矮小原因，有學者指出，在ISS患者中，部分或許是因為當時條件有限，才診斷為ISS，隨著不斷的改進檢測手段及提高檢測水平，原因找到后則不能再稱為ISS，因此，應動態的、經常變化的診斷ISS[5-6]。2003年，FDA批準ISS治療中可采用基因重組人生長激素（recombination human growth hormone， rhGH），不過，由于ISS患者的GH激發試驗顯示并不缺乏GH，rhGH治療中，使用劑量及可獲得的療效差異非常明顯，而且部分患兒治療后僅能獲得較差的治療反應，部分性生長激素不敏感（partial growth hormone insensitivity， PGHI）為主要表現。目前研究發現，生長激素受體（growth hormone receptor，GHR）出現異常表達時，導致原因可為GHR基因突變，GHR功能也可能會受到其基因突變的影響，目前已經證實要利用GHR實現GH的促生長作用，在組織中，GH所發揮的生理效應會受到GHR量及功能的極大影響，造成GHI。近年來，隨著逐漸普及臨床血清學檢查，國外研究發現，ISS患兒中，部分患兒的表現與Laron綜合征相類似，例如，可正常分泌生長激素，具有正常的或偏下的IGF-1、IGF-BP3、GHBP水平，RrhGH治療無法會的理想效果，但對于Laron綜合征的容貌特征，患兒并不具備[7]，這些發現指引下，研究人員開始研究ISS患兒的GHR基因，結果顯示，與GHR基因突變相關的ISS患兒占據1%～5%左右[8]，不過，這部分GHR基因突變的ISS患兒并不具備相同于Laron綜合征患者的基因純合型突變，而是雜合型突變，GHR基因雜合型突變即為PGHI。通常，GHR基因突變為導致GHI的主要原因，具備正常血清GH水平，或升高血清GH水平，但降低IGF-1水平，表型存在差異[9]。

除矮小表現外，ISS患兒心理及社會功能可能會受到一定的影響，患兒自身及其家長對于患兒社會穩定性的信心不足，而且與健康人相比，患兒明顯具有較低的自信心，較差的社交能力，尤其是與異性的接觸及交往，影響患兒的受教育情況及就業情況[10]。自rhGH用于治療ISS患兒以來，文獻表明，rhGH可促進患兒GV、成年身高得到改善，不過不會明顯提升BA增長速度，無嚴重不良反應，安全有效。本研究顯示，rhGH治療ISS患兒效果顯著，治療一年后，治療組患兒身高增長達7.6-12.5cm，對照組平均4.4-6.1cm，兩組比較有顯著差異。1年治療期間，除3例患兒發生注射局部紅腫、2例患兒發生腿痛、2例患兒發生眼瞼浮腫外，其余患兒未主訴出現不適癥狀，血糖升高、甲狀腺功能異常、IGF-1明顯升高等均未發生，骨齡無過快增長，rhGH治療患兒安全有效。因本研究樣本數量比較少、研究時間不夠長，還需要將樣本量增加，并延長研究時間，觀察ISS患兒應用rhGH治療的長期療效。醫療技術及相關研究的發展將會進一步的明確ISS病因，在未來必定會研制出具備針對性的個體化治療方法。

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