應高度重視糖尿病并發結核病的防治與轉化醫學研究

李強 劉玉琴 李雨澤

·述評

應高度重視糖尿病并發結核病的防治與轉化醫學研究

李強 劉玉琴 李雨澤

WHO于2016年發布的結核病全球報告估算，全球約有1040萬例結核病新發患者，我國發病數量居全球第三位[1]。雖然感染結核分枝桿菌的人群只有5%～10%可能會發展為帶有癥狀的結核病患者[2]，但糖尿病患者感染結核分枝桿菌的比率至少為普通人群的3倍[3]。我國成年人糖尿病患病率達10.9%，患病例數眾多，患結核病的概率大，患結核病時血糖難以控制，病程發展迅速，治療周期長，耐藥發生率高，因此糖尿病并發結核病患者已經成為不容小覷的傳染源。從避免傳染性疾病蔓延擴散的戰略角度考慮，應高度重視糖尿病并發結核病的防治與轉化醫學研究。

糖尿病并發結核病的預防

早期發現傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群是預防糖尿病并發結核病的關鍵。

糖尿病是結核病發生和惡化的重要危險因素，因此在糖尿病群體中預防結核病具有重要意義。糖尿病患者的糖代謝紊亂，血液及組織內葡萄糖水平增高，導致結核分枝桿菌易感或復燃，并利于其生長；患者蛋白質代謝紊亂，導致營養不良，抗體減少，免疫功能降低，巨噬細胞功能減退；脂肪代謝障礙，導致血脂升高，微循環障礙；肝臟轉化維生素A功能下降，導致維生素A缺乏，使呼吸道黏膜抵抗力下降；糖尿病酮癥酸中毒也可導致組織抵抗力下降，有利于結核分枝桿菌的繁殖；糖化血紅蛋白增加使RBC結合氧的能力下降，影響血液灌注及氧的交換；并發動脈硬化則妨礙抗結核藥物的使用和療效，這些均有利于結核分枝桿菌侵入糖尿病患者。因此，糖尿病患者除良好的血糖控制之外，還應定期去醫院進行痰涂片、痰培養及胸部X線攝影檢查，必要時進行肺部CT檢查，以便及早發現并及時診治。目前，通過胸部X線攝影、分子診斷檢查、痰菌檢查可分別發現約71%、50%、15%的肺結核患者；應進一步開發新診斷技術并轉化應用到臨床，提高結核實驗室檢驗能力和菌陰肺結核的檢出率，加強結核病潛伏感染高危人群(如糖尿病)的主動篩查。

另一方面，結核病也可對糖尿病產生不利影響，結核病患者中檢查出的糖尿病多無自覺癥狀，如不能早期發現可能導致糖代謝紊亂進一步惡化。因此，應對結核病患者定期測定血糖。結核病所致的發熱、中毒癥狀等消耗，可導致胰島功能受損、胰島素受體功能降低，出現糖尿病癥狀；結核病患者的胰島形態和組織發生變化，胰島素分泌減少；某些抗結核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等對糖代謝有一定的影響，并可引起肝腎功能損傷，加重糖代謝紊亂。尤其是抗結核藥物治療中療效不佳、痰菌持續陽性或肺部大片干酪性壞死病灶伴空洞的中老年患者，應及時檢查血糖，包括空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白等，以及時發現糖尿病。大約1/3的結核病患者是近期傳播所致，應加強對菌陽結核病患者在醫院、門診、社區的隔離治療和管理，切斷傳播途徑。研發抗結核新藥，是提高治愈率、減少結核分枝桿菌尤其是耐藥菌傳播的關鍵。

糖尿病并發結核病的治療

及時準確診斷、合理有效的治療是有效控制糖尿病并發結核病的關鍵。

1.糖尿病并發結核病的診斷：既符合糖尿病診斷標準(1999 WHO診斷標準)又符合結核病診斷標準[《結核病診斷標準(WS 288-2008)》]的患者，可確診為糖尿病并發結核病。

2.引導改變患者的生活方式：良好的生活方式改變有利于血糖的控制和結核病的治愈。糖尿病往往與營養過剩有關，而結核病卻與營養不良有關；因此，應從營養學角度進行精準的營養素配比，補充蛋白質、維生素，增加高纖維素食物，適當放寬飲食，放寬對碳水化合物的限制，適當限制脂肪和膽固醇的攝入。在運動鍛煉上強調個體化治療原則，提倡患者進行低強度、有氧運動，以提高免疫力，促進疾病的康復。

3.糖尿病并發結核病患者的降糖目標：考慮到結核病的特點，一般情況下不必快速降糖和快速達標，避免造成低血糖，盡量避免超重及肥胖患者體質量增加；另一方面，不能因采用寬松血糖管理而增加感染和高血糖危象的風險。

2013年中華醫學會內分泌學分會頒布的《中國成人住院患者高血糖管理目標專家共識》中，血糖控制目標分層為：(1)一般控制：空腹血糖(FBG)或餐前血糖(PMBG)6～8 mmol/L，餐后2 h血糖(2 h PBG)或不能進食時任意時點血糖水平8～10 mmol/L；(2)寬松控制：FBG或PMBG 8～10 mmol/L，2 h PBG或不能進食時任意時點血糖水平8～12 mmol/L，特殊情況可放寬至13.9 mmol/L；(3)嚴格控制：FBG或PMBG 4.4～6.0 mmol/L，2 h PBG或不能進食時任意時點血糖水平6～8 mmol/L。糖尿病并發結核病患者的血糖控制目標以一般控制為宜，根據患者年齡、病程、并發癥情況、預期壽命、衛生經濟水平等綜合考慮，遵循個體化原則。

4.糖尿病并發結核病的降糖藥物選擇：由于缺乏大樣本數據，現階段還沒有具體的糖尿病并發結核病患者的降糖治療共識或指南。但對于糖尿病并發結核病的患者，其血糖≥11.1 mmol/L、肺部有空洞、病變范圍相加超過2個肋間、糖尿病并發肺結核與肺外結核、糖尿病并發血行播散性肺結核、兒童糖尿病并發肺結核患者，均應首先使用胰島素治療。

(1)胰島素泵：胰島素泵可模擬胰腺的分泌功能，按照人體需要的劑量將胰島素持續地推注到患者的皮下，保持全天血糖穩定，以達到控制糖尿病的目的[4]。初始胰島素泵治療時，總劑量的50%為基礎量，50%為餐前大劑量。年輕的患者可采用基礎量40%，餐前大劑量60%的方法來分配；相反，肥胖的患者則可把基礎劑量界定為60%[5-6]。

初始設定的餐前大劑量總量一般按照三餐1/3、1/3、1/3分配，或者1/5、2/5、2/5分配。特殊情況下根據飲食成分，特別是碳水化合物含量以及血糖情況個性化設定。有大劑量向導功能的胰島素泵，還需要設定碳水化合物系數、胰島素敏感系數、目標血糖范圍及活性胰島素代謝時間，然后在每餐前根據當前血糖值和攝入碳水化合物量進行自動計算，獲得精準的所需大劑量。

基礎輸注率與時間段應根據患者的血糖波動情況及生活狀況來設定?；A輸注率的設定模式較多，可根據血糖控制的需要設置為1～48個時間段，臨床大多分為3～24個時間段。相對2型糖尿病，一般而言1型糖尿病采用更多分段。在運動或某些特殊情況時，可相應地設定臨時基礎輸注率[7]。

胰島素劑量調整的原則是根據自我血糖或動態血糖監測結果進行動態調整，以使糖尿病患者的血糖正?；蚪咏?。

(2)“三短一長”(1+3)胰島素治療方案：“三短一長”胰島素方案是指每次正餐前注射短效胰島素或超短效胰島素類似物，早餐前或睡前注射長效胰島素或其類似物。理想的基礎胰島素的作用應能覆蓋全天24 h，無明顯峰值，避免空腹和餐前低血糖。此外，理想的餐時胰島素還能在血糖下降到正常水平時其作用降至基礎水平，避免下餐前出現低血糖。方案中采用的短效人胰島素或超短效胰島素類似物起效快、作用時間短，能較好地模擬生理性餐時胰島素分泌。

胰島素每日總量依據個體血糖等情況估計?；A餐時胰島素分配是以胰島素總劑量的50%作為基礎量，剩余部分分配到餐前注射。根據餐前和睡前血糖的水平分別調整三餐前和睡前的胰島素用量，每3～5天調整1次；根據血糖水平每次增減的劑量為1～4單位，直到血糖達標。胰島素劑量調節要遵循從低劑量開始、小劑量增加的原則。應根據全天血糖情況，相應調整胰島素用量，以全面控制血糖[8]。

(3)長效胰島素聯合口服降糖藥物(1+OAD)方案：三餐前使用二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑，或α葡萄糖苷酶抑制劑，控制餐后血糖；睡前使用甘精胰島素或地特胰島素，控制空腹血糖、乃至全天的基礎血糖。根據患者餐后血糖值，使用餐時口服藥，并進行劑量調整直至血糖達標；對于始終不達標的患者可考慮追加注射一針餐時胰島素?；A胰島素起始用量為0.1～0.2 U/kg，治療劑量為0.4～0.7 U/kg。根據患者全天血糖檢測情況，相應調整胰島素用量，以全面控制血糖[9]。

(4)預混胰島素方案：早餐前和晚餐前使用預混胰島素，早餐前劑量和晚餐前劑量比例為2∶1，或1∶1。根據全天血糖情況，相應調整胰島素用量，以全面控制血糖[10]。

(5)口服藥物治療：DPP-4抑制劑可葡萄糖依賴性刺激胰島β細胞分泌胰島素、抑制α細胞分泌胰高血糖素，對空腹血糖和餐后血糖均可降低。α-葡萄糖苷酶抑制劑可抑制α-葡萄糖苷酶的活性，延緩腸道對葡萄糖和果糖的吸收，從而降低餐后高血糖。其他藥物因可引起低血糖、體質量下降等，不宜在糖尿病并發結核病患者中使用。

血糖監測是糖尿病管理中的重要組成部分，對于使用胰島素強化治療方案的患者，應在三餐前和餐后、睡前進行自我血糖監測(SMBG)，并根據SMBG結果調整胰島素用量；對應用基礎胰島素治療者，監測空腹血糖并據此調整睡前胰島素劑量；對應用餐時胰島素治療者，監測餐后或餐前血糖，據餐后血糖和下一餐前血糖檢測情況而調整上一餐前胰島素劑量；對應用預混胰島素治療者，監測空腹+晚餐前血糖，據空腹血糖檢測情況調整晚餐前胰島素劑量，據晚餐前血糖檢測情況調整早餐前胰島素劑量；對于使用口服降糖藥治療的患者，每周監測2～4次空腹或餐后血糖，或在就診前一周內連續監測3 d，每天監測7個時間點的血糖。如果空腹血糖達標后，注意監測餐后血糖以優化治療方案。

5.糖尿病并發結核病的抗結核藥物治療：一些新方案研究正在全球進行試驗，有望縮短敏感結核病的療程。耐多藥結核病的治療方案也在優化中，標準短程9～12個月的耐多藥結核病化療方案被WHO推薦。

糖尿病并發結核病的轉化醫學研究

對糖尿病并發結核病開展基礎研究，包括發病機制的探討、易感人群的篩選，以及研究開發新型診斷技術、新型藥物并轉化至臨床，借助信息化及大數據，將有助于遏制糖尿病并發結核病。

1.篩選糖尿病并發結核病的易感基因：感染結核分枝桿菌的人群只有5%～10%可能會發展為帶有癥狀的結核病患者，在同地區接觸密切的人群中不同家族表現了不同的結核發病情況，這提示易感基因與糖尿病并發結核病相關。人白細胞抗原(HLA)在結核病的發病中可能起重要作用。糖尿病患者肺泡巨噬細胞HLA-Ⅱ類抗原mRNA的表達降低，導致巨噬細胞HLA-Ⅱ類抗原表達減少，從而導致巨噬細胞識別和遞呈能力下降可能是引起糖尿病患者易感肺結核的又一原因[11]。HALA2、HALB15、HLA-DR3和HLA-DR6與1型糖尿病并發肺結核的病情預后有較強的關系[12]。通過對HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ標記分布的研究顯示，1型糖尿病并發肺結核是單患肺結核和單患1型糖尿病的中間類型[13]。HLA-DRB1*09基因可能是2型糖尿病并發肺結核的易感基因；DQB1*05基因可能是2型糖尿病并發肺結核的保護基因[14]。CC趨化因子配體1(CCL1)的rs159291基因位點的AA基因型是2型糖尿病并發肺結核(T2DM-PTB)的易感基因型[15]，對易感基因的研究不僅有助于發現5%～10%的易感人群，而且可以進行藥物基因組學研究，有助于開展個性化、精準化治療。

2.研究糖尿病并發結核病患者的免疫功能：一些病原體微生物有結構恒定而且進化保守的分子結構，被稱之為病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)，結核分枝桿菌細胞壁屬于結構相對恒定而且進化保守的分子結構，是病原體相關分子模式[16]。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)是模式識別受體之一[17]，TLRs識別病原體PAMPs來啟動天然免疫防御系統。當結核分枝桿菌入侵機體后是TLRs與外界病原體PAMPs結構相互作用后，信號通路激活了髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88, MyD88)，隨后一系列的反應使轉錄因子如核因子(nuclear factor κB，NF-κB)的激活和核轉位，導致了基因的轉錄，并產生更多的炎癥細胞因子，如腫瘤壞子因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、白細胞介素1β(interleukin-1 beta，IL-1β)、IL-12和IL-6等，大多數炎癥因子又可以參與正反饋激活更多的炎癥因子，在其通路相關因子協助下，最終可以促使巨噬細胞吞噬和殺滅結核分枝桿菌及其他病原體[18-19]。

2型糖尿病被公認為臨床慢性炎癥狀態TLR可以誘導炎癥反應，促進胰島素抵抗，同時通路下游炎癥細胞因子失衡可以導致炎癥狀態加重，使得胰島素分泌失衡，導致葡萄糖耐量受損[20]，同時也加速了2型糖尿病相關并發癥的發生發展[21-22]。在單純糖尿病時期炎癥細胞因子的嚴重失衡，使得機體更易感染結核分枝桿菌。炎癥細胞因子，如IL-12、CCL1、TLR4及CD14等水平的改變已經證實和單獨患糖尿病有關[23]。2型糖尿病并發肺結核患者血清中TLR4和CD14水平明顯低于單純2型糖尿病患者[8]。特別是糖尿病患者血糖增高有利于結核分枝桿菌的生長、繁殖并使巨噬細胞吞噬功能下降，使淋巴細胞亞群發生變化(CD4+減少、CD8+增加、CD4+/CD8+降低)，輔助性T細胞(helper T cells，Th)l/Th2比例失衡、白細胞功能降低(中性粒細胞趨化性和氧化殺菌力降低)、免疫細胞因子的變化[早期分泌性抗原靶-6(ESAT-6)、IL12和干擾素(interferon，IFN)-7減少]等[9]。糖尿病并發肺結核患者肺泡巨噬細胞活性降低且過氧化氫生成減少，粒細胞的黏附能力降低，與此同時，糖尿病并發肺結核患者外周血和支氣管灌洗液中自然殺傷性T淋巴細胞顯著低于單純肺結核患者[10]。

3.開發新型診斷技術并應用于臨床：近幾年陸續開發研制了一些快速分子診斷技術并得到WHO的推薦，有望替代傳統診斷方法。GeneXpert MTB/RIF可在105 min內診斷結核病和RFP耐藥結核病，第一代分子線性探針可在24～48 h內檢測診斷耐多藥結核病，第二代分子線性探針可診斷廣泛耐藥結核病，環介導等溫擴增技術可特異診斷結核病，尿液側向層析脂阿拉伯甘露聚糖檢測可用于HIV陽性患者結核病的輔助診斷。此外，介入診斷技術與分子病理相結合也取得較大進展。未來，隨著新型診斷技術的進一步研究與開發，并轉化到臨床進行廣泛應用，定會取代傳統診斷技術，進一步提高結核病的診斷率與準確率。

4.信息化與大數據助力臨床管理與預防：目前結核病的診斷中，僅30%通過檢測確診，其余70%患者是臨床醫生根據影像學檢查結果結合臨床經驗診斷的。影像學檢查是診斷結核病的重要工具，但在基層醫院，臨床經驗的缺乏也會影響診斷的正確率。研制以大數據為基礎的智能化工具，可自動識別患者的影像學檢查資料，提供輔助診斷供臨床醫生參考。隨著電子病歷等信息化技術的發展，大數據得到有效的利用，可助力臨床管理和預防結核病。

綜上所述，糖尿病并發肺結核患者的血糖難以控制，病程發展迅速，治療周期長，耐藥發生率高。我們一方面要重視糖尿病并發結核病的診斷治療及相關問題處理，另一方面更應重視糖尿病并發結核病的預防與轉化醫學研究。及時準確的診斷、合理有效的治療是有效控制糖尿病并發結核病的關鍵；早期發現傳染源、切斷傳播途徑、保護易感人群是預防糖尿病并發結核病的關鍵。深入開展基礎研究，包括糖尿病并發結核病發病機制的探討、易感人群的篩選，研究開發新型診斷技術、新型藥物并轉化至臨床應用，借助信息化及大數據，將有助于遏制糖尿病并發結核病的蔓延與傳播，并最終得以完全控制。

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2017-11-12)

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.12.002

150081 哈爾濱醫科大學附屬第二醫院糖尿病醫院(李強)；黑龍江省傳染病防治院[劉玉琴、李雨澤(為哈爾濱醫科大學臨床醫學博士后科研流動站在研博士后)]

李強，Email：qiangli26@126.com；劉玉琴，Email：liuyuqin_ssy@163.com