腹腔鏡與開腹全直腸系膜切除術環周切緣狀態研究進展

陳佳楠 劉騫

腹腔鏡與開腹全直腸系膜切除術環周切緣狀態研究進展

陳佳楠 劉騫

結直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。近年來腹腔鏡被廣泛的應用于結直腸手術中，腹腔鏡結腸癌根治術已經被很多大規模隨機對照研究證實與開腹手術具有相同的手術效果，然而有關腹腔鏡全直腸系膜切除術的手術效果，尤其是在病理學效果上仍存在爭議，其高質量的多中心大規模隨機對照研究仍較缺乏。本文結合近幾年國內外的相關研究及報道，將腹腔鏡全直腸系膜切除術的病理學效果的研究進展做一總結。

結直腸腫瘤； 腹腔鏡； 全直腸系膜切除術； 環周切緣

隨著近20年來人們生活水平的不斷提高、生活方式的逐漸西化，尤其是肥胖人群不斷增多而體育鍛煉的缺乏，使結直腸癌在中國的發病率和死亡率逐年提高。結直腸癌在中國男性中發病率為第五位，在女性中為第四位。預計2015年中國有376 300例新發結直腸癌患者，191 000人死于結直腸癌［1］。

直腸癌約占結直腸癌總數的2/3。50年前，直腸癌預后很差，其盆腔會陰復發率高達40%，5年生存率不足一半［2-3］。19世紀80年代，Heald和Ryall提出了一種新的外科手術技巧，其強調完全切除包裹在直腸周圍的脂肪組織（直腸系膜)，并稱其為完全直腸系膜切除術（total mesorectal excision，TME）［3］。近年來TME和放化療技術的結合使得直腸癌局部復發率低于10%，無瘤生存率高達70%［4-5］。腹腔鏡結腸癌手術，由于其在近期效果上的優勢，比如疼痛更小、失血更少以及恢復更快，快速的替代了開腹結腸癌手術［6］。最初由于腹壁轉移癌的出現使得人們對腹腔鏡結直腸手術持謹慎的態度［7-8］。腹腔鏡結腸癌患者的無病生存率及總生存率和開腹手術是相似的，這個結論已經被各式各樣的研究所證實［9-11］。然而關于腹腔鏡直腸癌與開腹手術長期效果對比的大規模隨機對照研究相對較少，這方面的證據尚不足。2017版美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出，腹腔鏡直腸癌手術應該遵循以下原則：（1）外科醫師應該有腹腔鏡全直腸系膜切除術的經驗；（2）環周切緣（circumferential resection margin，CRM）高危陽性的局部晚期直腸癌患者建議行開腹手術；（3）不建議對腫瘤所致腸梗阻和腸穿孔的病人行腹腔鏡手術；（4）完全的腹腔探查是必須的。

病理科醫生在評估手術切除標本中占有重要作用，包括手術切除標本的完整性及環周切緣是否為陽性。環周切緣是評價腫瘤局部復發最重要的指標，環周切緣對預后具有重要的參考意義，在環周切緣陰性的患者中，切除的直腸系膜的質量是評估局部復發的重要因素。

一、全直腸系膜切除術

19世紀80年代Heald和Ryall將全直腸系膜切除術的概念引入腹腔鏡直腸癌手術中，TME的出現使直腸癌手術的預后發生了明顯的提升，大大降低了直腸癌患者術后局部復發的風險［3］。腸系膜是指圍繞腸管的脂肪結締組織及其中的血管、淋巴管及淋巴結，其厚度約2～3 cm，外周由筋膜包繞。直腸系膜切除指的是銳性分離盆腔臟層和壁層之間的潛在間隙，即“神圣平面”，然后切除這層腸管周圍的軟組織。腸系膜切除可以是全腸系膜切除，也可以是部分腸系膜切除（partial mesorectal excision，PME）。TME指的是切除腸系膜直達盆底，適用于直腸下段腫瘤；PME是指腸周切緣與TME一致，但其遠端腸管切除部位位于腫瘤遠端5 cm，PME適用于直腸上三分之一的腫瘤。

總的來說，如果一個全直腸切除術的標本表面光滑平整，沒有撕裂、切開，則可以認為這是一個成功的手術。而PME標本的遠端切除平面應該是90度垂直于腸管的。Heald的學生MacFarlane進一步將TME進行推廣，并對Heald的手術患者進行了前瞻性隨訪。其數據顯示TME較之前手術方式更具有優勢，TME組局部復發率不足5%，而沒有進行TME手術患者其局部復發率高達30～40%。如果正確的TME手術方式正確，其局部復發率應小于10%［12-13］。全直腸系膜切除術目前已成為直腸癌的標準手術方式。關于手術標本的評估，德國癌癥協會建議宏觀的評價手術標本切除效果，包括記錄直腸系膜切除程度（TME或者PME），遠端切緣距離腫瘤遠端的距離（PME手術），遠端切緣是否為錐形，標本表面是否光滑、完整，表面缺損是否大于5 mm，腫瘤是否被切開或撕裂。

二、環周切緣

精確的評估手術標本的環周切緣是非常重要的，環周切緣是評估直腸癌患者術后局部復發的最重要的指標。CRM指的是腫瘤浸潤的最深位置距腸周軟組織表面的最短距離或者陽性淋巴結距腸周軟組織表面的最短距離，其距離以毫米來計算。如果這個距離小于1 mm則稱為CRM陽性［14-16］。結腸的腹膜邊緣是指切除的結腸標本完全的被腹膜（漿膜）所包繞。對于僅有部分或者完全沒有腹膜包繞的標本來說，CRM顯得尤為重要［17］。

Nagtegaal等［18］研究數據表明腫瘤環周切緣陽性患者的局部復發率較淋巴結環周切緣陽性患者的局部復發率高（22.1% vs 12.4%，P=0.06）；實際上在他們研究中證實淋巴結環周切緣陽性患者的局部復發率同環周切緣陰性患者的局部復發率是相似的。環周切緣陽性標本較陰性標本有更高的直腸系膜不完整率（44% vs 24%，P＜0.05）。另外該研究還證實切除的直腸系膜的的完整性與淋巴結環周切緣是否陽性無關［18］。正如前面所提到的，環周切緣小于1 mm被定義為陽性，有足夠的證據證實環周切緣陽性患者的局部復發率會增加。

Wibe等［18］研究發現22%的局部復發患者其環周切緣為陽性的，相比較5%的局部復發患者的環周切緣為陰性的。環周切緣對于遠處轉移和生存率也有一定的評估價值，研究發現環周切緣陽性患者遠處轉移發生率較環周切緣陰性更高（37% vs 15%），2年生存率環周切緣陽性為70%，而環周切緣陰性為90%。如果手術標本沒有做到全直腸系膜切除，則其局部復發率相比較完全直腸系膜切除要高很多，（36% vs 20%，P=0.02），在全直腸系膜切除患者和近全直腸系膜切除患者中，其預后差別不大。在環周切緣陰性患者中，全直腸系膜切除的質量對局部復發來說尤為重要，該研究表明，環周切緣陰性患者直腸系膜完整的局部復發率為14.9%，而不完整者其復發率為28.6%。然而對于環周切緣陽性的患者來說，評估腸系膜是否完整是沒有必要的。

三、腹腔鏡與開腹直腸癌手術效果比較

（一）免疫學比較

不管是傳統開放手術或者腹腔鏡手術，對于人體來說都是一種創傷。手術創傷的大小會對患者術后代謝、傷口感染以及免疫產生影響，減小手術后機體的這些改變會提高患者生存率［19］。外科手術會使人體處于一種免疫抑制的狀態［20］，術后免疫抑制的程度及時間長短取決于手術創傷的程度及類型［21］，術后免疫學變化對于腫瘤患者來說顯得尤為重要，因為術后免疫抑制可能是術后感染甚至腫瘤擴散、轉移的重要原因［22］。

腹腔鏡手術對人體免疫系統的影響目前仍然具有爭議。腹腔鏡手術由于其小的切口和創傷，一直被認為其較開放手術有更小的手術相關免疫抑制和更快的免疫防御的恢復。然而目前相關研究文獻較少，且關于其對人體免疫系統的影響尚未達成共識。

Pascual等［23］認為腹腔鏡近期效果好于開腹的原因在于其更小的炎癥反應，腹腔鏡結直腸手術后其血清白細胞介素-6和一些其他的促炎細胞因子水平較正常更低。Liu等［24］的Meta分析包含11個隨機對照研究共695位患者，其結果顯示腹腔鏡及開腹組術后淋巴細胞均會降低，但腹腔鏡手術患者術后淋巴細胞數較開腹組較快的恢復到正常水平，但是并沒有顯著統計學差異。該Meta分析顯示腹腔鏡結直腸手術較開腹手術術后血清白細胞介素-6（IL-6）以及C-反應蛋白（c reaction protein，CRP）更低，但是依然兩組差異沒有顯著統計學意義。血清免疫球蛋白IgM和IgG水平兩組在術后第三天是相似的。因此腹腔鏡對結直腸手術術后免疫的影響目前尚不明確。然而已有研究證實，腹腔鏡結直腸手術較開腹手術的術后感染（切口感染、泌尿系感染、肺部感染以及腹內膿腫）發生率明顯減低［25］。Yamamoto等［26］的Meta分析包含10個隨機對照研究超過3 800名患者，其結果顯示腹腔鏡組感染發生率較開腹組顯著降低（OR=0.70）。

（二） 環周切緣的比較

還有實驗表明腹腔鏡直腸癌手術有著更高的CRM陽性率，TME切除不完整性也更高［27-28］。CLASSIC實驗是第一個比較腹腔鏡結直腸手術和開腹手術效果的研究。其患者全部為1996至2002年住院患者，由于早期缺少腹腔鏡手術經驗，其腹腔鏡轉傳統開腹率為29%。環周切緣陽性率腹腔鏡組高于開腹手術組（12% vs 6%），但差異無統計學意義。另外其腹腔鏡轉開腹病人的術后并發癥率高于腹腔鏡組及開腹手術組病人。其高的腹腔鏡轉開腹率及差的結果引起了外科醫師對未選擇指征而進行腹腔鏡手術及腔鏡學習曲線的擔憂。因此作者得出結論，常規使用腹腔鏡行直腸手術并不合理［29］。

Lujan等［30］發表關于中低段直腸癌腹腔鏡手術及開腹手術效果的研究，其結果表明腹腔鏡手術術中失血量遠小于開腹手術組患者，但其手術時長遠大于開腹組患者，開腹組術后恢復飲食時間及住院天數大于腹腔鏡組患者。術后并發癥發生率兩組是相似的。

歐洲COLOR II研究是由30所醫院，1 103患者組成的多中心隨機對照研究。同樣其結果表明腹腔鏡組較開腹組手術患者術中失血量，術后胃腸功能恢復時間以及住院天數均占有優勢。兩組患者術后病死率及發病率未見明顯差異［31］。最近其長期腫瘤學療效結果已發表，顯示腹腔鏡組手術病人在術后無病生存率，局部復發率及病死率方面較開腹組無差別［32］。

美國ACOSOG Z6051試驗的首要終點為CRM大于1 mm、腫瘤遠端切緣陰性和全直腸系膜的完整性。腹腔鏡和開腹兩組在總的手術成功率上（3者均達到），開腹手術更具有優勢（腹腔鏡組：81.7%，開腹組：86.9%）。其中腹腔鏡組和開腹組的CRM陰性率分別為87.9%和92.3%（P=0.11）。遠端切緣陰性率分別為98.3% vs. 98.2%；TEM完成率分別為92.1% vs. 95.1%。該研究表明腹腔鏡直腸癌手術的術后病理結果相比較開腹直腸癌手術并無優勢［27］。

澳大利亞ALaCaRT（Australasian Laparoscopic Cancer of the Rectum，ALaCaRT）實驗表明其中腹腔鏡組和開腹組的CRM陰性率分別為93%和97%（P=0.06）。遠端切緣陰性率分別為99% vs.99% TEM完成率分別為87% vs 92%（P=0.06）。該兩個研究均未能證實腹腔鏡直腸癌手術與傳統開腹手術在病理學方面的非劣效性。然而這兩個研究的生存數據、局部復發率等更加重要的腫瘤學療效指標還沒得到，手術標本病理評價指標最終能否完全轉化為生存及局部復發信息，尚不明確，因此最后結論還有待觀察［28］。

綜上，手術切除標本的完整性、腫瘤的病理分期是判斷直腸癌預后及復發最重要的因素。環周切緣不僅是預測術后腫瘤局部復發最重要指標，而且其可以評估直腸癌術后是否需繼續接受放化療；全直腸系膜切除的完整性，可以預測CRM陰性患者術后局部復發風險的大小。腹腔鏡直腸癌根治術必須達到和開腹手術相同的腫瘤學效果才有可能取代開腹手術，目前關于腹腔鏡直腸癌的多中心隨機對照實驗研究仍較少，且個研究的結論并不一致，仍需要大規模隨機對照研究來為此提供證據。

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Laparoscopic and open surgery for rectal cancer: current status in total mesorectal excision and circumferential resection margin

Chen Jianan, Liu Qian.
Department of Colorectal Surgery, National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100021, China

Liu Qian, Email: fcwpumch@163.com

Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors. In recent years,Laparoscopy is widely used in colorectal surgery, laparoscopic surgery for colon cancer has been confrmed by lots of large-scale randomized controlled trials to have the same effect with open operation, however some study have shown that oncological outcomes and total mesorectal excision rates in laparoscopic rectal surgery are controversial. According to the relevant reports and researches in recent years, this article will summarize the laparoscopic total mesorectal excision in oncology aspect.

Colorectal neoplasms; Laparoscopy; Total mesorectal excision; Circumferential resection margin

2016-12-24)

（本文編輯：關旭)

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.014

國家重點研發計劃精準醫學專項（No.2016YFC905301）

100021 北京，國家癌癥中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院結直腸外科

劉騫，Email：fcwpumch@163.com

陳佳楠, 劉騫. 腹腔鏡與開腹全直腸系膜切除術環周切緣狀態研究進展[J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2017, 6(5):417-420.