腸道菌群及其代謝產物在結直腸癌中的研究進展

孔程 高仁元 黃林生 張鵬 秦環龍

腸道菌群及其代謝產物在結直腸癌中的研究進展

孔程 高仁元 黃林生 張鵬 秦環龍

理解腸道微生態和代謝的改變，鑒定可靠的標志物對結直腸癌早期篩查和早期診斷至關重要。近期的研究發現，腸道菌群及其代謝產物形成的多樣化和復雜的腸道生態環境深刻地影響腸內穩態和疾病狀態。本文主要介紹了結直腸癌患者腸道菌群及其代謝產物的研究，并集中評述了它們用于癌癥早期診斷的最新進展。

結直腸腫瘤； 代謝； 腸道菌群； 研究進展

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）在男性和女性中都是第三大常見癌癥。結直腸癌有許多危險因素，包括吸煙、飲酒、高脂肪低纖維飲食、加工紅肉或酒精的微生物代謝物介導的腸道菌群的改變等，特別是西方化生活方式引起的普遍肥胖和體能活動不足，增加了結直腸癌的發病率［1-5］。

一、結直腸癌的危險因素

目前研究發現酒精通過兩個途徑增加CRC風險：（1）醇代謝途徑：乙醇氧化成乙醛，導致細胞暴露于潛在致癌代謝物乙醛中［6］；（2）葉酸代謝途徑：酒精作為葉酸拮抗劑導致葉酸缺乏，進而導致DNA低甲基化和異常DNA合成［7-8］。相反，高葉酸攝入或低酒精消費可降低CRC風險［9］。而飲食可以調節腸道微生物的組成，例如長期高蛋白高脂飲食可增加擬桿菌門等膽汁耐受性微生物的豐度，并減少產丁酸鹽的厚壁菌門豐度［10］，而碳水化合物飲食可增加普雷沃氏菌屬豐度［11］。飲食依賴的微生物定植還可改變宿主表觀遺傳：西方化的飲食模式抑制了多糖飲食相關微生物對宿主染色質的作用，抑制了微生物短鏈脂肪酸的產生，而補充短鏈脂肪酸的無菌小鼠可以重新觀察到與腸菌定植相關的表觀遺傳表型［12］。此外，高紅肉飲食促進產硫化氫的硫酸鹽還原細菌的生長，硫化氫是一種遺傳毒性劑［13］。還發現紅肉消費和癌癥富集細菌（另支菌屬、嗜膽菌屬、擬桿菌屬）豐度呈正相關［14］，這可能與長期高紅肉飲食增加了氨基酸利用細菌的豐度有關［14］。研究發現，結直腸癌的早期檢測有助于提高患者的生存率，其中一期患者的5年生存率為93%，而四期患者僅為8%［15］。

二、結直腸癌腸道菌群改變

人類腸道含有約100萬億個微生物，包括約500～1 000個不同種群［16］。所有這些微生物的基因組被定義為微生物組，據估計其包含的基因數量是人類基因組基因數量的150倍。這些腸道微生物群與其宿主存在共生關系，在宿主代謝、免疫系統發育和抗病原體定植中發揮重要作用［17］。雖然微生物可以為宿主提供有益的營養性代謝信號，但它也可能成為疾病的風險因素，這取決于環境和宿主的易感性［18］。腸道微生物群及其形成的多樣化和復雜的生態群落深刻地影響腸內穩態和疾病狀態。結直腸癌患者腸道微生物群的細菌組成變化已經在許多研究中報道，目前已經被確認在結直腸癌發生中起作用的菌種包括牛鏈球菌、幽門螺桿菌、脆弱擬桿菌、糞腸球菌、敗血梭狀芽胞桿菌、具核梭桿菌和大腸桿菌［19］。通過比較CRC和非CRC患者或相應動物模型的腸道微生物群，發現腸道微生物主要由四個細菌門（厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門）組成［2］。Ahn等學者發現CRC患者腸道細菌多樣性減少，擬桿菌門（如阿托波菌屬、促炎癥卟啉單胞菌屬）和梭桿菌門（梭形桿菌屬）富集，其可誘發結腸炎并增加CRC風險，而厚壁菌門（包括瘤胃球菌屬、梭菌屬）豐度減少［20］。類似的，Sinha等［21］人通過比較結直腸癌患者和健康成人糞便菌群多樣性的變化，也發現結直腸癌患者糞便中擬桿菌門（卟啉單胞菌屬）和梭桿菌門（梭桿菌屬）豐度較高，而厚壁菌門（梭菌屬）、毛螺菌屬豐度較低。綜合類似的研究，結直腸癌或腺瘤患者腸道微生物群中擬桿菌門（阿托波菌屬、卟啉單胞菌屬）、梭桿菌門（梭形桿菌屬、消化鏈球菌、Mogibacterium菌）、微小微單胞菌、大腸桿菌和脫硫弧菌占優勢，而健康成人腸道內厚壁菌門（雙歧桿菌屬、瘤胃球菌屬、Blautia菌、梭菌屬）、毛螺菌屬、奇異菌屬、韋榮球菌屬豐度相對較高［22-27］。但Zackular等［28-29］研究結果與以上研究相反，而與Liang等學者的研究發現一致，其發現厚壁菌門（瘤胃球菌屬、梭菌屬）為結直腸癌患者腸道中的優勢菌種，而擬桿菌屬豐度則較低。另外，Ohigashi等［30］學者發現腸桿菌科水平在結直腸癌患者糞便中顯著降低，雖然結直腸癌組中短鏈脂肪酸濃度顯著降低，但是腸道pH增加，因此推測結直腸癌患者腸道微生物群的改變，短鏈脂肪酸的降低和pH的升高可能與結直腸癌發病有關。結直腸癌受致病微生物的豐度、多樣性、代謝和免疫啟動等機制的影響，但仍需更多的研究來闡明這些機制［31］。研究人員發現高豐度的梭桿菌屬通過激活NF-kB信號通路誘導結直腸癌的發生［22-23］。這些研究闡明了結直腸癌和微生物群變化之間的可能機制，是解決形成結直腸癌與腸道菌群之間復雜相互作用的第一步，為腸道菌群在腫瘤個體化治療中的應用提供了理論依據。

三、結直腸癌代謝改變

結直腸癌的診斷和治療進展相對緩慢的原因之一是這種惡性疾病的生物學機制非常復雜。目前的實驗研究多集中在癌癥相關的基因表達，而較少致力于確定這種表達改變如何引起結直腸癌下游代謝產物的異常。代謝組學通過定量收集代謝產生的低分子量化合物，如蛋白質、脂質、小肽、維生素和其它蛋白質輔助因子［32］。代謝產物是細胞代謝的最終產物，其濃度反映了組織的功能狀態，且與被觀察對象的表型密切相關。當有機體處于異常狀態時，會出現生物學通路和代謝物濃度的改變。了解結直腸癌發生和進展中代謝表型的改變可以改善診斷試驗，發現新的治療和預防結直腸癌的途徑。大量證據表明，腸道微生物群不僅通過特定病原體致癌，而且通過細菌的代謝物影響而致癌［16］。通過鑒定癌癥相關細菌，了解細菌代謝在健康和疾病中貢獻的差異，微生物及其代謝標志物將可用于腸道疾病的預測［33］。本節總結了結直腸癌患者糞便、血液代謝物和腸道細菌代謝產物的研究（表1）。

（一）糞便代謝物變化

由于糞便與結直腸的直接接觸和短暫停留，其攜帶有大量關于結腸和直腸的健康/疾病狀態的有用信息，而且糞水或糞便代謝物的提取是一種廉價的、可重復的和有效的檢測結直腸癌標志物的方法。通過綜合基于糞便的代謝組學分析結果，我們將會對結直腸癌有更深入的理解。

磷脂酰膽堿、膽堿和肉堿等膳食營養物質被腸道微生物群特異性加工并產生三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA在腸道中被吸收并在肝黃素單加氧酶（favin-containing monooxygenase，FMO）作用下在肝臟中轉化為氧化三甲胺（trimethylamine oxide，TMAO）［34］。人類食用肉類和雞蛋等食物會增加TMAO水平，而TMAO水平又與冠狀動脈心臟病患者心血管事件發生風險呈正相關，這些發現進一步支持腸道菌群參與TMAO的產生［34］。Xu等［35］學者研究飲食、微生物組代謝和疾病表觀遺傳學之間的相互作用，發現TMAO相關基因與CRC相關基因在免疫系統、細胞周期、癌癥途徑和Wnt信號通路中有著共同的基因通路，TMAO可能是連接高蛋白高脂肪飲食、腸道微生物群代謝和CRC風險的一個重要的中間標志物。

表1 結直腸癌患者血液和糞便代謝物改變

綜合不同研究的結直腸癌糞便代謝物分析結果，確定的糞便代謝物大多屬于氨基酸、無機酸、醛、脂肪酸、脂肪酸酯和多元醇等，這些糞便代謝物的改變可能與正常菌群的破壞、營養物質吸收不良、糖酵解和谷氨酰胺分解增加有關［36］。結直腸癌患者糞便中谷氨酸、脯氨酸、半胱氨酸、肌氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、琥珀酸鹽、對羥基苯甲醛、棕櫚酰鞘磷脂和N-甲基二乙醇胺等代謝物含量明顯增加，而乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、葡萄糖、果糖、肉堿、谷氨酰胺、煙酸和亞油酸水平顯著減少［36-41］。其中脯氨酸和半胱氨酸作為大多數結腸上皮粘液糖蛋白的主要組成部分，其濃度在結直腸癌患者糞便樣本中顯著升高［41］；棕櫚酰鞘磷脂、共軛亞油酸和對氨基苯甲酸作為梭形桿菌屬和卟啉單胞菌屬的代謝產物，通過影響細胞脫落、炎癥和先天免疫參與結直腸癌進展［21］；谷氨酸和琥珀酸鹽是葡萄糖分解的中間產物，兩者含量的升高可能與癌癥糖酵解上調有關［36］；總之，上述研究中總結的各種不同的代謝產物提供了大量關于結直腸癌代謝途徑改變的重要信息。

（二）血液代謝物變化

血液標本的收集創傷小、患者易于接受。血清代謝譜在結直腸癌的早期篩選中有很大的潛力，且有助于了解結直腸癌發生發展的潛在機制。

在血清或血漿代謝組學研究中觀察到三羧酸循環、尿素循環、糖酵解、精氨酸和脯氨酸代謝、脂肪酸代謝和油酰胺代謝的改變［42-43］。綜合不同的研究結果，3-羥基丁酸、甲酸、乙酸、苯丙氨酸、脯氨酸、琥珀酸、1-甲基鳥苷、脂質和糖蛋白含量在結直腸癌患者血液樣本中升高，而檸檬酸、丙酮酸、丙氨酸、酪氨酸、纈氨酸、肌酸、谷氨酰胺、蘇氨酸、脫氧葡萄糖、核糖醇、鳥氨酸、組氨酸、絲氨酸、色氨酸、乳酸、羥基化多不飽和超長鏈脂肪酸、溶血磷脂酰膽堿含量減少［42-49］。其中3-羥基丁酸、甲酸、乙酸等短鏈脂肪酸，溶血磷脂酰膽堿等脂質，酪氨酸、纈氨酸、色氨酸和苯丙氨酸等氨基酸為多數研究中的共性代謝產物。

乳酸、丙酮酸、丙氨酸和谷氨酰胺水平的降低可能與肝臟葡萄糖攝取的增加和經肝糖異生增加有關［50］。多不飽和超長鏈脂肪酸的減少和長鏈脂肪酸的增加與結直腸癌患者脂肪酸去飽和酶的變化相關［51］。絕大多數研究發現，結直腸癌患者血液樣本中3-羥基丁酸含量顯著升高［43，46，48-50］，該分子由脂肪酸氧化形成，其高水平由肝糖異生增加時增高的能量需求所致［50］；脂肪酸水平的升高可能與溶血磷脂酰膽堿（LysoPCs）的降解增加有關［43］。脯氨酸、琥珀酸鹽、丙酮酸、谷氨酰胺和葡萄糖等腸道細菌代謝物，其在結直腸癌患者血液和糞便樣本中有一致的改變。

四、結直腸癌的早期篩查

除了糞便免疫化學檢測（fecal immunochemical test，FIT）和結腸鏡檢查外，對糞菌代謝產物和菌群改變的檢測用于CRC發生發展越來越受重視和關注。

（一）結直腸癌代謝產物的診斷價值

有學者對結直腸癌患者糞便、血清/血漿代謝物及特征性腸道菌群代謝產物進行鑒定，并對其診斷試驗的靈敏度、特異度、準確度和受試者工作特征曲線下面積（AUC）進行評估，作為結直腸癌早期篩查的方法。Zhu等［47］建立了一組基于五種代謝物（琥珀酸、N2，N2-二甲基鳥苷、腺嘌呤、檸康酸和1-甲基鳥苷）的偏最小二乘判別分析（PLS-DA）模型，該模型與傳統的結直腸癌癌胚抗原監測標記相比，靈敏度分別為94%和75%，特異性分別為94%和76%，AUC分別為0.91和0.80，有著優異的診斷效能；Ritchie等［45］應用FTICR-MS技術在三個獨立的樣品組中篩選出羥基化多不飽和超長鏈脂肪酸作為代謝生物標志物，并使用三重四極桿多反應監測靶向測定（TQ-MRM）成功驗證了FTICR-MS的結果，AUC在0.85至0.98（0.91±0.04）的范圍內；Farshidfar等［46］從320個結直腸癌患者和254個匹配對照的血清樣本中篩選出一組存在顯著差異的代謝物診斷模型并進行驗證，該診斷模型的靈敏度、特異度、精確度（陽性預測值）和 AUC分別為85%、86%、89%和0.91（95%CI：0.87～0.96）；Uchiyama等使用苯甲酸，組氨酸，辛酸和癸酸診斷模型來區分結直腸癌患者與健康對照。在這些代謝物中，苯甲酸顯示出優異的診斷效能，其靈敏度、特異度和AUC分別為89%、82%和0.89［49］；因此，代謝產物作為結直腸癌早期篩查的手段具有較好的應用價值。

（二）結直腸癌菌群的診斷價值

另有學者嘗試將基于腸道菌群構建的診斷模型作為診斷標準。Baxter等［52］通過16S rRNA基因測序分析了490例結直腸癌患者、腺瘤及正常人的糞便樣本，建立基于卟啉單胞菌、具核梭桿菌、微小微單胞菌、消化鏈球菌、兼性雙球菌屬和未分類的普雷沃氏菌等34個微生物群的隨機森林模型并進行驗證。該模型的診斷效能優異，AUC為0.847，而FIT檢測的AUC為0.929，顯著優于診斷模型（P=0.005）。同課題組通過對404名結直腸癌患者糞便進行16S rRNA基因測序，建立了基于具核梭桿菌、不溶性卟啉單胞菌、消化鏈球菌和微小微單胞菌等32個OTUs的診斷模型，該模型的AUC為0.853［26］。Zeller等［24］使用宏基因組測序技術對156名參與者的糞便樣品進行檢測，建立基于兩種具核梭桿菌亞種（vincentii，animalis）、不溶性卟啉單胞菌和消化鏈球菌的診斷模型，并在來自不同國家的獨立患者和對照群體（n=335）中驗證，該診斷模型的AUC為0.84。若將診斷模型與糞便隱血試驗組合測試，得到的AUC為0.87。因此，基于菌群的大腸癌診斷模型也具有較好的診斷效果。此外，CRC患者結腸灌洗樣本的微生物多樣性和均勻度與結腸活檢樣本相似，且沒有樣本大小的限制，因此結腸灌洗樣本的菌群組成可代表結腸活檢樣本的菌群組成［53］。

五、目前的研究局限

盡管近年來結直腸癌腸道菌群及其代謝產物研究獲得大量的成果，但是要將這些研究結果用于臨床仍需要克服一些困難：（1）研究的樣本量：目前針對結直腸癌患者腸道菌群及相關代謝組學研究的樣本量普遍較少，不同的研究結果存在較大的偏移，因此進行多中心、多人群、大樣本的研究將提升研究的可重復性和可靠性，從而更好的將腸道微生態與代謝組學運用于結直腸癌診治；（2）研究的技術：目前腸道菌群和相關代謝產物檢測手段仍缺乏公認的標準，各個研究和平臺間存在較大的個體化差異，在質量控制和學術交流上也存在難題。同時，由于現有的分析技術平臺并不能覆蓋所有種類代謝物，各研究又大多使用單一分析技術平臺，使代謝物種類的覆蓋面更小；（3）統計學的方法：各研究因樣本在體內外受多種混雜因素的影響，應用統計學方法時顯然存在多種偏倚，而目前的結直腸癌研究并沒有很好地去除這些混雜因素，從而影響了研究結果的可靠性。利用多重機器算法開展早期診斷模型的構建，也是目前研究的重要組成部分；（4）診斷試驗的局限性：大多數研究缺乏診斷試驗的敏感性和特異性數據，一些診斷試驗篩選的生物標志物在不同的研究中表現出相反的變化趨勢。

六、未來的研究方向

目前腸道微生態和代謝組學已成為研究熱點，在各個領域的應用也越來越廣泛。然而，對結直腸癌腸道微生態和代謝組學的研究還處在發展階段，迫切需要更大樣本量以及多民族，地域人群的綜合性隊列研究；代謝物組數據庫還需完善，其分析技術手段有限，迫切需要多種技術同時分析所有的代謝產物，運用整合大數據的研究方法；增加對高危人群的篩查，進行早期干預性研究對于改善結直腸癌的預后有著重要作用，腸道微生態領域的研究也必將成為未來第二生命科學發展的趨勢。

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Research progression of gut microbiota and its metabolites in colorectal cancer

Kong Cheng,Gao Renyuan, Huang Linsheng, Zhang Peng, Qin Huanlong.
Department of GI Surgery, Shanghai Tenth People′s Hospital Affliated to Tongji University; Research Institute for Intestinal Diseases of Tongji University School of Medicine, Shanghai 200072, China

Qin Huanlong, Email: qinhuanlong@126.com

Understanding of intestinal micro-ecological and metabolic changes, identifcation of reliable markers of early colorectal cancer screening and early diagnosis is essential. Recent studies have found that gut microbiota and its metabolites formed a variety of complex intestinal ecological environment which profoundly affect the intestinal stability and disease state. This review focuses on the study of gut microbiota and its metabolites in colorectal cancer patients, and reviews the recent progress of then for the early diagnosis of cancer.

Colorectal neoplasms; Metabolism; Gut microbiota; Study progress

2017-01-02）

（本文編輯：趙志勛）

10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2017.05.015

國家自然科學基金（No.81230057；No.81472262；No.81302066）；上海新興前沿技術聯合攻關項目（No.SHDC 12012106）

200072 上海，同濟大學附屬第十人民醫院普外科；同濟大學醫學院腸道疾病研究所

秦環龍，Email：qinhuanlong@126.com

孔程, 高仁元, 黃林生, 等. 腸道菌群及其代謝產物在結直腸癌中的研究進展[J/CD]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2017,6(5): 421-426.