美沙酮在難治性癌痛中的應用

龔黎燕 周琴飛?

美沙酮在難治性癌痛中的應用

龔黎燕 周琴飛?

美沙酮（methadone）是40多年前人工合成的強阿片類藥物。1947美國開始將美沙酮應用于癌痛治療，1993世界衛生組織（WHO）推薦為癌痛三階梯止痛治療中第三階梯的強效鎮痛藥［1］。對一些用其他阿片類無效的癌痛患者，換用美沙酮后疼痛得到良好的控制，且鎮痛的臨床效果穩定。20年來，美沙酮作為一個合成的阿片類藥物，在難治性癌痛中的治療地位逐步被認同。本文對美沙酮藥理學特點及在難治性癌痛中的應用作一綜述。

1 美沙酮的藥理學特點

臨床上用的美沙酮幾乎全部是左旋和右旋異構體混合的消旋體，其鎮痛作用基本來自于左旋體。美沙酮屬于強阿片類藥物［2］，能激活中樞μ和δ阿片受體，及非競爭性拮抗NMDA 受體，有較明顯的瞳孔和平滑肌收縮作用，鎮靜作用較弱，對呼吸有抑制，在引起欣快、耐藥、成癮和戒斷癥狀方面較嗎啡輕。口服吸收完全，生物利用度高是其特點，可達到約80%（41%～91%），相當于嗎啡的3倍。美沙酮藥物脂溶性較大［3］，血漿蛋白結合率高，主要與α酸性糖蛋白結合，在人體內分布廣泛，分布半衰期2～3h，消除半衰期15～60h，有的甚至長達120h，血藥濃度達穩態時間平均為22～35h。在兒童及未成年人中［4］，美沙酮在血漿濃度和清除動力學方面顯示出更大的變異性，消除半衰期為3.8～62h。由于血漿半衰期較長且個體差異大，用藥時應注意防止藥物蓄積和延遲性毒性反應。美沙酮在肝臟經脫甲基代謝，代謝產物未發現有活性，主要經糞便排泄，少量經尿排泄，酸化尿液時排泄加速，較之嗎啡，對腎功能要求更低，是第一個可用于腎功能不全患者的強阿片藥［5］。當然，腎功能不全患者可能對副反應更敏感，滴定的起始劑量應減低，滴定時間可適當延長［1］。總之，不同個體藥動學差異大，用藥時應注意個體化。

由于半衰期較長，美沙酮在臨床應用時可以像一些強阿片緩釋型藥物那樣按時給藥，也有報道可以用作處理爆發痛［6］。目前FDA的建議是口服美沙酮可以采取給藥1次/8～12h［7］，并且，推薦美沙酮使用于已達到阿片耐受的患者，不耐受阿片的患者即使一天劑量不＞50mg也有可能因藥物過量引起死亡［8］。

2 美沙酮的不良反應

相似于嗎啡等其他強阿片藥物，主要副反應有惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、口干、欣快、抑郁、鎮靜等［1］。如滴定太快、藥物過量可以引起呼吸抑制導致死亡，因此在用藥最初1～2周內應注意觀察［9］。在＞65歲的老年癌痛患者中的用藥經驗尚無足夠數據，故高齡癌痛患者用藥推薦必須由有相關經驗的醫師擔任［10］。Flory JH［11］調查641例住院使用美沙酮或嗎啡、芬太尼、氫嗎啡酮的患者，在美沙酮口服劑量達到40mg/d時可能導致低血糖風險，＞80mg/d后劑量-反應關系更為明顯，而在其他3個強阿片藥物中則無此現象，提示美沙酮用藥中需注意血糖變化。

另外，長期使用美沙酮可能引起心臟QT間期延長，這種變化可能發展成致死的尖端扭轉性室性心動過速，尤其是美沙酮劑量偏大的患者（＞100mg/d）風險更大，其機制可能是阻斷HERG鉀通道從而影響心臟的復極化［12］。Krantz等［13］回顧研究17例口服美沙酮的慢性癌痛患者，發現在美沙酮劑量接近或＞400mg/d出現尖端扭轉性室速。Krantz等［13］再次對180例口服美沙酮的患者隨訪6個月，觀察心電圖QT間期變化，6個月期間這些患者QT間期及QT離散度均有適度延長，但無一例出現心律失常。其認為，對于尖端扭轉性室性心動過速而言，美沙酮的風險也不會比現在已明確的一些可能導致心律失常的藥物更大，而在前述17例接近口服美沙酮400mg/d患者中，發現還存在除美沙酮以外的一些可能導致心律失常風險。Martell等［14］研究也同意這一觀點，在口服美沙酮患者為期2周～1年的隨訪期中，并未觀察到尖端扭轉性室速。Kornick［15］觀察到靜脈使用美沙酮的患者QT間期較靜脈使用嗎啡延長，此種效應似乎還不能排除是氯丁醇（靜脈美沙酮制劑合成中的防腐劑）引起的，其觀察的47例患者均未出現尖端扭轉性室速。

鑒于QT間期延長在別的藥物副反應中也有出現，MHRA（世界藥品及保健品監管局）建議對下列使用美沙酮的患者監測心電圖［16］：（1）有心、肝臟疾病。（2）存在電解質異常，如低鉀血癥，低鎂血癥或低鈣血癥。（3）同時使用能延長QT間期的其他藥物。（4）同時使用CYP3A4抑制劑。（5）處方美沙酮 ＞100mg/d。Mayet［17］調查 155例符合上述標準的患者，發現18.1%的患者QT間期有延長但未出現臨床癥狀，而當QT間期延長＞500ms時或將誘發尖端扭轉性室速。

3 在難治性癌痛中的應用

“難治性癌痛（refractory pain）”至今尚無一個標準化的定義。一般認為，反復出現頑固的癌痛、對其他強阿片藥物治療效果不佳或副反應難以耐受的癌痛及頑固的神經病理性疼痛可以稱為難治性癌痛［18］。楊又春等［19］報道，在54 例頑固性癌性疼痛患者中，美沙酮組美沙酮平均日用量18mg，而嗎啡組的嗎啡平均日用量在開始階段為72.74mg，在后期增加至119.40mg；美沙酮組頭痛發生率較高，而嗎啡組口干發生率較高。Cubero［20］將使用嗎啡并聯合其他輔助鎮痛藥物效果不佳的患者轉為美沙酮治療后，疼痛明顯好轉。研究顯示，頑固性癌痛從嗎啡轉換成美沙酮后，完成轉換后7d的數據顯示［21］，多數患者便秘、口干較轉換前明顯減輕，用藥14d后爆發痛減少，所需解救阿片藥物劑量明顯下降。Rhondali W［22］使用美沙酮治療頑固性癌痛患者19例，轉換前平均口服嗎啡劑量為480mg/d，其中7例為混合型疼痛，使用美沙酮治療7d后VAS評分下降4%，14d后DN4評分顯著下降，所有患者副反應均可耐受，且因費用較低，美沙酮較其他強阿片藥物更具有藥物經濟學優勢。

動物實驗中發現［23］，美沙酮對正常大鼠中的傷害感受性疼痛抑制主要通過μ-阿片受體的激動作用實現，而對神經性疼痛模型的大鼠（CCI大鼠）的鎮痛涉及NMDA受體拮抗作用。因此，美沙酮除作用于中樞μ受體外，還能非競爭性拮抗NMDA 受體，因此文獻支持用于包含神經性疼痛的復雜類型癌痛［24］，如骨轉移引起的嚴重神經病理性疼痛［25］，也可用于其他阿片藥物引起的痛覺過敏［26］。Sugiyama Y［27］將28例伴有癌性神經病理性疼痛、使用鹽酸羥考酮或芬太尼貼劑效果欠佳的患者轉換為口服美沙酮治療，22例疼痛明顯改善，并有12例患者可以完全停用轉換前的輔助鎮痛藥物。

爆發痛的管理一直是癌痛的一個難題，Hagen NA［28］使用美沙酮舌下含服處理癌性爆發痛，舌下美沙酮劑量區間為2～18mg，評估1次/5min。研究發現，用藥5min后疼痛即有好轉，用藥10min內NRS評分下降1.7分，15min后下降3.2分，未發現嚴重的毒副反應。由此可見美沙酮處理爆發痛也是可行且有效的。鐘愛虹等［29］將使用奧施康定的患者轉換為美沙酮鎮痛，發現在同等有效的鎮痛強度下，美沙酮的用量明顯低于奧施康定，臨床鎮痛效果更為穩定。

4 從其他阿片藥物轉換到美沙酮的方法

目前的阿片藥物轉換經驗其實缺乏足夠循證證據，大部分的阿片藥物基于嗎啡的“鎮痛效能比”其實來源于臨床經驗和藥代動力學特征，美沙酮的轉換比也是如此［18］。和其他強阿片藥物不同的是，美沙酮的轉換比是動態的，隨阿片用量變化而變化。其原因可能和美沙酮與嗎啡之間存在不完全的交叉耐藥性，及美沙酮能非競爭性拮抗NMDA受體，而NMDA受體與阿片類藥物的耐受性有關［27］。因此應強調用藥個體化、用藥安全，盡量在住院期間實行藥物轉換，減少毒副作用。

Ayonride和Bridge在1998年提出的一個轉換比例［30］，即口服嗎啡劑量在30～90mg/d時口服嗎啡和口服美沙酮轉換比為4：1，90～300mg/d時為6：1，＞300mg/d時為8：1。在2000年頒布的指南上，口服嗎啡不＞100mg/d時這個轉換比建議為 3 ：1，＞1000mg/d 時為 20 ：1［30］。Bruera［31］和Manfredi［32］對口服嗎啡超出1000mg/d時對美沙酮轉換比的建議分別為15：1和16.84：1。對于口服嗎啡劑量＞300mg/d的患者，其需要量可能是400mg，也可能是4000mg或更大，按此滴定方法第1個24h所口服的美沙酮完全有可能＞240mg，對于一個初始口服美沙酮的患者，這個劑量有可能是超出所需，有可能帶來遠期的副反應，如心臟損害和呼吸抑制。Plonk［33］根據其臨床經驗總結提出的轉換公式為：每24h所需口服嗎啡總量（mg）÷15+15=每24h所需口服美沙酮總量。此公式適用于相當于口服嗎啡60～1200mg/d的患者，且轉換中幾乎未因“轉換”本身帶來副反應。對于口服嗎啡＞1200mg/d的患者如何轉換，目前有質量的文獻并不多，這部分患者，口服嗎啡對口服美沙酮的轉換比值到底是更接近漸近線還是雙曲線尚無定論。故2015年成人癌痛NCCN指南提出口服嗎啡＞800mg/d的轉換需要交叉滴定，逐步加量。

從其他口服阿片藥物轉換為美沙酮目前主要兩種途徑［34］，第一種直接轉換（stop and go），即直接停止其他阿片藥物，根據前文所述轉換比例換算為相應劑量美沙酮。對于轉換后最大劑量不＞30mg/d的患者，文獻報道疼痛控制明顯改善且副反應極少。第二種為3d轉換法（3day switch），即每天減少原阿片藥物劑量1/3，轉換為相應劑量美沙酮替代，逐步過渡分3d完成全部劑量轉換。美沙酮起始劑量主要取決于轉換前所需阿片劑量。Moksnesa［35］比較這2種方法后認為3d轉換法常見的阿片副反應如惡心、嗜睡、口干、食欲下降和直接轉換法相仿，但嚴重不良事件發生明顯減少，患者生活質量更高，故更推薦使用3d轉換法，尤其適合用于阿片劑量大的癌痛患者。Mercadante［36］使用直接轉換法將18例使用芬太尼透皮貼劑效果不理想的患者轉換為美沙酮，初始轉換比為1：20（芬太尼：美沙酮），然后根據臨床效果繼續調整劑量。結果有4例轉換不成功需要使用其他治療，多數患者24h內疼痛有明顯好轉，且副反應可耐受。

5 小結

美沙酮有以下優點：（1）代謝產物無活性，對腎功能不全的患者有利。（2）對其它阿片類藥無效或副反應難以耐受的患者改用美沙酮效果良好，長期用藥美沙酮的用量遞增速率遠較嗎啡的低，適合作為一個二線的強阿片藥物。（3）價格低廉，藥物經濟學優勢明顯。（4）對神經病理性疼痛效果更突出。但不同人群中的藥動學特征、藥物的相互作用及劑量轉換稍顯復雜，在臨床應用中應在有經驗的醫師指導下用藥。

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浙江省中醫藥科學研究基金項目（2016ZB027）；浙江醫藥衛生科技項目（2015114575）

310022 浙江省腫瘤醫院

*通信作者