體外培育牛黃聯合三階藥物療法治療原發性肝癌晚期患者疼痛的臨床研究

馬燕萍 黃大偉 黃晶晶 蘇立穩

1.湖北省中醫院 (湖北 武漢， 430074) 2.湖北省中醫藥研究院 3.中國人民解放軍第四六四醫院消化科

原發性肝癌(PLC)是常見的惡性腫瘤之一，我國年發病人數約35萬，其發病率僅次于肺癌和胃癌[1]。肝區疼痛為晚期肝癌患者的主要表現之一，臨床多采用三階梯藥物鎮痛治療，但長期使用毒副作用較多且具有較強成癮性[2,3]。2013年以來，我們對PLC晚期患者應用鎮痛藥物聯合體外培育牛黃，在鎮痛效果和減輕鎮痛藥毒副作用方面，收到滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 自2013年1月至2015年12月間共收治PLC晚期患者60例，隨機分為兩組。治療組30例，其中男16例，女14例；年齡最大76歲，最小37歲，平均(53.33±18.42)歲;I級疼痛者15例，Ⅱ級疼痛者8例，Ⅲ級疼痛者7例。對照組30例，其中男15例，女15例；年齡最大73歲，最小34歲，平均(52.84±17.56)歲;I級疼痛者13例，Ⅱ級疼痛者9例，Ⅲ級疼痛者8例。兩組患者在年齡、性別、疼痛程度等方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①符合中國抗癌協會肝癌專業委員會規定的PLC臨床診斷與分期標準，并根據肝臟腫塊穿刺活檢、血清甲胎蛋白水平以及影像學檢查確診為晚期PLC，且不能手術者。②年齡18～80歲且預計生存期>3個月。③均有不同程度的疼痛，且不能耐受，需用止痛藥；自愿接受藥物治療。④在治療期間不進行手術、化療和放療。

1.3 排除標準 ①繼發性肝癌患者。②既往有智力障礙或精神病史者。③嚴重過敏體質者或用藥過程中出現嚴重過敏反應不能繼續用藥者。④合并嚴重的心、腦、腎疾病的患者。

1.4 疼痛分級標準 疼痛程度分級依據疼痛視覺模擬評分(VAS)[4]。VAS≤3分為I級疼痛，3分6分為Ⅲ級疼痛。

1.5 治療方法 兩組患者均采用分級常規階梯藥物鎮痛治療[5]。Ⅰ級疼痛患者口服吲哚美辛膠囊(吉林省銀河制藥有限公司，國藥準字H22023042)25～50mg/次，3次/d；Ⅱ級疼痛患者肌肉注射鹽酸布桂嗪注射液(東北制藥集團沈陽第一制藥廠)50～100mg，3～4次/d；Ⅲ級疼痛患者肌肉注射鹽酸哌替啶注射液(青海制藥廠有限公司)50～l00mg，4～6次/d。治療中還需隨著患者疼痛程度加重而增加藥物劑量[6]。治療組患者加用體外培育牛黃(武漢健民大鵬藥業有限公司，批號20080301)口服或者鼻飼，0.3g/次，1次/d，15天為1個療程，連用4個療程。

1.6 療效判定標準 完全緩解(CR)：治療后疼痛完全消失；部分緩解(PR)：疼痛較治療前明顯減輕，睡眠基本不受干擾，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛較治療前減輕，但仍可感覺到明顯疼痛，睡眠受到干擾；無效(NR)：疼痛沒有減輕。以CR+PR+MR為有效率。

1.7 統計學方法 采用SPSS17．0統計軟件進行分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit檢驗，P<0．05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 兩組患者各級疼痛治療效果 見表1。

2.2 兩組患者疼痛臨床療效 見表2。

與對照組同級比較，*P<0.05

與對照組比較，*P<0.05

2.3 不良反應 兩組均沒有出現因不良反應而停止治療者。治療組患者出現頭暈頭痛1例；視物模糊2例；食欲減退2例；便秘1例。對照組患者出現頭暈頭痛4例；視物模糊5例；食欲減退4例；便秘3例。治療組患者不良反應發生率較對照組低，差異有統計學意義(p<0.05)。

3 討論

現代醫學認為PLC患者發生疼痛的原因之一是腫瘤細胞釋放的各種因子導致初級感覺神經元異常興奮，異常興奮的神經元又不斷向上一級中樞脊髓背角神經元發放沖動，并將各種傷害性刺激轉化為電化學信號傳導至中樞神經系統，在持續的外周刺激下，脊髓背角神經元發生可塑性變化，外周神經敏感性增加，表現出痛閾降低、痛覺過敏和觸誘發痛[7]。而疼痛傳導通路的起始端—背根神經節(DRG)、三叉神經節(TRG)等初級感覺神經元，需要以電壓門控性鈉離子通道作為生理基礎來產生動作電位[7]。目前學者認為鈉通道活性與感覺神經元興奮性增高所致的疼痛有關[8]。臨床廣泛使用的鎮痛藥物也多為鈉通道阻斷劑。現代研究發現不同濃度的體外培育牛黃均明顯抑制了TRG細胞膜上電壓門控性總鈉通道，并呈濃度依賴性。體外培育牛黃通過對鈉離子通道的阻斷作用，降低感覺神經元的興奮性，抑制神經興奮的發生、傳導，達到鎮痛的作用[9]。

也有學者認為腫瘤發展到后期，局部組織壓力增加，壓迫支配該部位的神經纖維末梢，引起機械損傷、壓迫和缺血。同時，腫瘤釋放的化學因子、細胞因子、生長因子等不但破壞局部組織，也破壞支配局部組織的神經，這些都會導致神經病理性疼痛的發生。有實驗表明體外培育牛黃能誘導人肝母細胞瘤HepG2細胞凋亡[10]，可能還能抑制癌細胞生長，實驗還發現體外培育牛黃呈時間依賴性的抑制神經干動作電位，阻止動作電位沖動的傳導，防止或減少從損傷部位來的神經沖動傳入中樞，發揮其鎮痛作用[11]。天然牛黃，為牛科動物的干燥膽結石，始載于《神農本草經》，為我國珍稀藥材，具有解毒、豁痰、開竅、涼肝、息風等作用。但其資源緊缺、價格昂貴，長期以來不能滿足臨床需要。體外培育牛黃與天然牛黃在性狀、結構、成分、含量及藥效、臨床療效等方面完全一致，無明顯毒副作用，為其理想的臨床替代品[12]。目前臨床上該藥廣泛應用于腦卒中、流行性乙型腦炎、膽囊炎、肝性腦病、咽喉炎等疾患，對應用于腫瘤的臨床報道尚少[12]，本研究發現體外培育牛黃聯合鎮痛藥能明顯減輕晚期肝癌患者疼痛程度。而不同級別疼痛的止痛效果存在差異性，對于肝癌晚期Ⅰ級疼痛的治療作用最強，對于Ⅲ級疼痛的減輕效果較弱。但本次研究病例數較少，在止痛機制、疼痛減輕標準、聯合藥物使用劑量等方面的研究仍然不夠深入，也是下一步需要加強和解決的問題。

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