雙環(huán)醇片對(duì)來(lái)曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用研究

梁 煜，李俊杰，梁卓林，王 勻，吳文強(qiáng)，張 翔，葉青華

雙環(huán)醇片對(duì)來(lái)曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用研究

梁 煜1，李俊杰2，梁卓林1，王 勻1，吳文強(qiáng)1，張 翔1，葉青華1

目的 觀察雙環(huán)醇片對(duì)來(lái)曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用。方法 選取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌術(shù)后患者88例，使用數(shù)字法隨機(jī)分為對(duì)照組和雙環(huán)醇片干預(yù)組(觀察組)，每組44例。比較兩組治療前后的血脂、肝功能、脂肪肝發(fā)生率、脂聯(lián)素(APN)和瘦素(LPN)水平，以及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療后，兩組TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)；對(duì)照組ALT、AST升高(P<0.01)，而觀察組相應(yīng)指標(biāo)治療前后無(wú)顯著差異(P>0.05)；對(duì)照組脂肪肝發(fā)生率高于觀察組(29.5% vs.15.9%，P<0.05)；對(duì)照組APN、LPN降低(P<0.05)，觀察組APN、LPN升高(P<0.05)。觀察組、對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.6%、11.4%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 雙環(huán)醇片可升高來(lái)曲唑治療乳腺癌患者的APN、LPN，可降低脂肪肝的發(fā)生率，臨床使用安全。

雙環(huán)醇；來(lái)曲唑；脂肪肝；脂聯(lián)素；瘦素

0 引言

化學(xué)藥物治療是腫瘤的主要治療方式，內(nèi)分泌藥物治療是激素反應(yīng)性乳腺癌患者治療的重要手段之一，可降低復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，臨床上能夠使更多的乳腺癌患者受益[1]。但內(nèi)分泌藥物的長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致患者肝脂肪變性，損害患者肝臟，并逐步向肝纖維化發(fā)展[2]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，早期應(yīng)用保肝藥物在化療藥物性脂肪肝的防治中發(fā)揮重要作用。雙環(huán)醇(Bicyclol)是臨床上使用的護(hù)肝化合藥物[3]。來(lái)曲唑(Letrazole)是一種高選擇性的芳香化酶抑制劑，不影響皮質(zhì)激素和甲狀腺功能[4]。本研究觀察了雙環(huán)醇片對(duì)來(lái)曲唑治療乳腺癌患者伴發(fā)脂肪肝的預(yù)防作用。

1 材料和方法

1.1 臨床病例資料 選取我院2013年1月至2015年2月乳腺癌術(shù)后患者88例，乳腺癌均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)，脂肪肝診斷參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[5]，CT表現(xiàn)：肝臟密度降低，肝/脾CT比值≤1，B超表現(xiàn)：近場(chǎng)彌漫性點(diǎn)狀高回聲，回聲強(qiáng)度高于脾臟和腎臟，遠(yuǎn)場(chǎng)回聲衰減，光點(diǎn)稀疏；肝內(nèi)膽道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟輕度至中度腫大，邊緣變鈍。納入標(biāo)準(zhǔn)：自然絕經(jīng)，ER和(或)PR受體陽(yáng)性，遠(yuǎn)期生存期>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、腦、腎、肺等重要臟器功能?chē)?yán)重不全者，已伴有脂肪肝、肝硬化、活動(dòng)性肝炎以及其他肝病者，腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移者，依從性差患者。采用數(shù)字法，將88例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和雙環(huán)醇片干預(yù)組(觀察組)，每組44例。對(duì)照組年齡(64.3±13.5)歲，BMI(21.64±3.72)kg/m2，UICC 標(biāo)準(zhǔn)臨床分期Ⅰ期6例、Ⅱ期24例、Ⅲ期14例；觀察組年齡(65.1±13.8)歲，BMI (21.52±3.68) kg/m2，UICC 標(biāo)準(zhǔn)臨床分期Ⅰ期4例、Ⅱ期27例、Ⅲ期13例。兩組患者年齡、BMI和臨床分期等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者均知曉本研究，并簽署知情同意書(shū)，本研究所有治療操作均符合我院倫理委員會(huì)的要求。

1.2 治療方案 對(duì)照組給予來(lái)曲唑片(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001) 2.5 mg口服，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上同期口服雙環(huán)醇片(北京協(xié)和藥廠，注冊(cè)證號(hào)：H20040467)75 mg，連續(xù)應(yīng)用6個(gè)月，評(píng)價(jià)治療效果。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血清脂聯(lián)素(Adiponection，APN)和瘦素(Leptin，LPN)的檢測(cè)應(yīng)用ELISA法，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司，由檢驗(yàn)科按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作，并使用日本東芝7150型自動(dòng)生化分析儀完成測(cè)定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血脂、肝功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TG、TC、ALT及AST比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組TG、TC升高(P<0.05或P<0.01)，但觀察組TG、TC低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；對(duì)照組ALT、AST升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，但觀察組ALT、AST治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血脂、肝功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，*P<0.05，**P<0.01；與對(duì)照組比較，#P<0.05，##P<0.01

2.2 兩組治療期間脂肪肝發(fā)生率比較 治療期間，對(duì)照組、觀察組的脂肪肝發(fā)生率分別為29.5% (13/44)、15.9% (7/44)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組治療前后APN、LPN表達(dá)比較 治療前，兩組APN、LPN表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，對(duì)照組APN、LPN減低(P<0.05)，而觀察組APN、LPN升高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后APN、LPN表達(dá)比較(μmol/L)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，##P<0.01

2.4 安全性評(píng)估 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)皮疹1例，頭暈1例，腹痛、腹瀉2例，關(guān)節(jié)痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.4% (5/44)；觀察組腹脹1例，惡心2例，頭暈1例，頭痛1例，睡眠障礙1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.6% (6/44)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

藥物性肝功能損害是化療藥物較常見(jiàn)的毒副作用，肝功能損害可能導(dǎo)致膽汁淤積及脂肪浸潤(rùn)、壞死等病理改變。脂肪肝是乳腺癌患者內(nèi)分泌藥物長(zhǎng)期化療期間常見(jiàn)的并發(fā)癥[6]。來(lái)曲唑通過(guò)抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用，其對(duì)腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)物質(zhì)分泌無(wú)抑制作用，對(duì)全身各系統(tǒng)及靶器官?zèng)]有潛在的毒性，具有耐受性好、藥理作用強(qiáng)的特點(diǎn)，是乳腺癌常用的內(nèi)分泌治療藥物[4]。目前還沒(méi)有針對(duì)化療藥物性脂肪肝的有效藥物，早期預(yù)防干預(yù)是阻止肝損傷和脂肪肝發(fā)生的有效途徑[7]。雙環(huán)醇可清除肝細(xì)胞內(nèi)的自由基，保護(hù)肝臟細(xì)胞膜和線粒體，減少肝細(xì)胞的細(xì)胞凋亡[8-10]，動(dòng)物研究顯示，雙環(huán)醇可以降低血清轉(zhuǎn)氨酶，起到保護(hù)肝臟的作用[11]。本研究顯示，雙環(huán)醇治療組的TG、TC、ALT和AST水平及脂肪肝發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明雙環(huán)醇可保護(hù)來(lái)曲唑治療期間乳腺癌患者的肝功能，降低血脂。此外，藥物不良反應(yīng)也是影響其臨床應(yīng)用的一個(gè)主要因素。本研究中，兩組治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)或毒副作用，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，表明雙環(huán)醇的安全性較高。

APN是脂肪細(xì)胞分泌的一種內(nèi)源性胰島素增敏激素，能改善小鼠的胰島素抗性和動(dòng)脈硬化癥，促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的脂肪酸氧化和糖吸收，其表達(dá)與血脂呈負(fù)相關(guān)。LPN是一種由脂肪組織分泌的激素，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成[12]。本研究顯示，治療后觀察組APN、LPN升高，利于脂肪處理。張華等[12]研究表明，針對(duì)APN和LPN的治療可以降低內(nèi)分泌治療乳腺癌脂肪肝的發(fā)生率。

綜上所述，雙環(huán)醇片可升高來(lái)曲唑治療乳腺癌患者的APN和LPN，減少脂肪肝的發(fā)生，臨床使用安全。

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Preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer

LIANG Yu1,LI Jun-jie2,LIANG Zhuo-lin1,WANG Yun1,WU Wen-qiang1,ZHANG Xiang1,YE Qing-hua1

(1.Department of Oncology,Gaoyao People′s Hospital of Zhaoqing,Zhaoqing 526040,China;2.Department of Oncology,Guangdong Second People′s Hospital,Guangzhou 510224,China)

Objective To observe the preventive effect of bicyclol on letrazole-induced fatty liver in patients with breast cancer.Methods A total of 88 patients with breast cancer after operation were enrolled and randomly divided into control group (n=44) and bicyclol intervention group (observation group,n=44).The levels of TG,TC,ALT,AST,APN,LPN and adverse reaction were compared.Results After treatment,the levels of TG and TC in the two groups increased (P<0.05 orP<0.01),and the indexes in observation group were lower than those of control group (P<0.05);the levels of ALT and AST in control group increased significantly (P<0.01),but there was no significant difference in the indexes in observation group before and after treatment (P>0.05);the incidence of fatty liver in control group was higher than that of observation group (29.5% vs.15.9%,P<0.05);the levels of APN and LPN in control group were reduced (P<0.05),while the indexes in observation group increased (P<0.05).There was no significant difference in the rate of adverse reaction between observation group and control group (13.6% vs.11.4%,P>0.05).Conclusion Bicyclol can increase the APN and LPN of breast cancer patients treated with letrozole and reduce the incidence of fatty liver with high clinical safety.

Bicyclol;Letrozole;Fatty liver;APN;LPN

2016-04-24

1.肇慶市高要區(qū)人民醫(yī)院腫瘤綜合治療中心，廣東 肇慶 526040；2.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣州 510224

10.14053/j.cnki.ppcr.201612009