比索洛爾聯合法舒地爾治療肺源性心臟病急性期的臨床觀察

李芳平，王新生，羅曉星

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比索洛爾聯合法舒地爾治療肺源性心臟病急性期的臨床觀察

李芳平，王新生，羅曉星

目的 研究比索洛爾聯合法舒地爾治療肺源性心臟病急性期的臨床療效。方法 將肺源性心臟病急性期病人120例分為3組，比索洛爾聯合法舒地爾治療組(治療1組)例、比索洛爾治療組(治療2組)、對照組，每組40例，觀察3組治療前后心率(HR)、呼吸(R)、血氧飽和度(SaO2)、腦鈉肽(BNP)、左室射血分數(LVEF)的變化。結果 治療1組臨床癥狀改善明顯優于治療2組及對照組(P<0.05)。治療1組治療后HR、R、SaO2、LVEF、BNP明顯優于治療2組及對照組(P<0.05)。治療2組治療后HR、LVEF、BNP優于對照組(P<0.05)，但R、SaO2差異無統計學意義。結論 比索洛爾聯合法舒地爾能明顯改善肺源性心臟病病人急性期心功能。

肺源性心臟??；法舒地爾；比索洛爾；腦鈉肽；血氧飽和度

肺源性心臟病(肺心病)是指支氣管-肺組織、胸廓或肺血管病變致肺血管阻力增加，產生肺動脈高壓，繼而右心室結構或功能改變的疾病。肺心病是一種常見病，多數繼發于慢性支氣管、肺疾病，尤其是慢性阻塞性肺疾病。慢性阻塞性肺疾病常反復發作支氣管周圍炎及肺炎，炎癥可累及鄰近肺小動脈，使腔壁增厚、狹窄及纖維化，最后導致右心室肥大、室壁增厚、心腔擴大，心肌纖維肥大、萎縮、間質水腫、纖維化。肺功能和結構改變致肺動脈高壓是肺源性心臟病的先決條件。慢性肺心病病人因心功能下降常常并發酸堿失衡、電解質紊亂、心律失常，嚴重者出現肺性腦病，在臨床上呈現一種錯綜復雜狀態[1]。比索洛爾是一種高選擇性β1-腎上腺受體拮抗劑，既往研究表明，對于輕中度慢性阻塞性肺疾病病人，比索洛爾具有很好的控制靜息心率，改善肺功能，降低炎癥介質的作用[2]。法舒地爾是一種Rho激酶抑制劑，具有抑制血管平滑肌收縮及靶向性抑制炎性細胞骨架蛋白的運動的作用，基礎研究提示Rho激酶通路參與低氧誘導的肺動脈高壓的發病機制，予Rho激酶抑制劑能改善小鼠慢性低氧引起的肺動脈高壓[3]。本研究觀察比索洛爾聯合法舒地爾對肺心病急性加重期的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 入選者均為我院2010年4月—2014年12月因為活動后乏力、心悸、氣促或胸痛、食欲下降、惡心、嘔吐、下肢水腫等原因就診，肺源性心臟病診斷采用第三次全國肺源性心臟病會議的診斷標準[4]，所有病人符合肺源性心臟病診斷標準。排除標準：嚴重心、腦、腎病變及肝功能不全(由于心功能Ⅳ級病人的病情復雜，臨床研究難以監測及順利完成故排除)，嚴重出血性病變，嚴重全身感染、腫瘤、免疫性疾病。選擇急性期肺源性心臟病病人120例，年齡60歲～82歲；男70例，女50例；病程8年～10年。隨機分為比索洛爾聯合法舒地爾治療組(治療1組)、比索洛爾治療組(治療2組)、對照組，每組40例。3組年齡、性別、病程和心力衰竭程度比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1．2 方法 對照組采用常規基礎治療(吸氧、強心、利尿、抗感染、解痙、平喘等)；治療1組在基礎治療上加比索洛爾5 mg/d、法舒地爾注射液(山西普德藥業有限公司)30 mg/d加入0.9%氯化鈉注射液100 mL；治療2組在常規治療基礎上加比索洛爾5 mg/d；3組均治療15 d為1個療程。

1.3 觀察指標 研究過程中及時識別與治療能引起或加重心衰的特殊事件，如感染、電解質紊亂、心律失常等。所有病人療程前后24 h內記錄心率(HR)、呼吸(R)，本院檢驗科檢查血氧飽和度(SaO2)，采用瑞萊多功能免疫監測儀測定腦鈉肽(BNP)，采用飛利浦超聲多普勒監測左室射血分數(LVEF)。

1．4 療效評定標準 顯效：呼吸困難、發紺、水腫、頸靜脈怒張臨床癥狀消失、肺部干濕啰音消失或顯著減少，心功能較原來改善2級；有效：呼吸困難、發紺、水腫、頸靜脈怒張臨床癥狀改善、肺部干濕性啰音明顯改善，心功能較原來改善1級；無效：水腫無明顯消退，頸靜脈怒張無減輕，心功能無改善或改善不足1級，臨床癥狀改善不明顯，甚至加重和死亡。

1．5 統計學處理 采用SPSS18.0軟件統計分析，計量資料采用單因素方差分析；計數資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效比較(見表1) 治療1組臨床癥狀改善明顯優于治療2組及對照組。

表1 3組臨床療效比較

2.2 3組治療前后HR、R、SaO2、LVE、BNP比較(見表2) 治療1組治療后HR、R、SaO2、LVEF、BNP明顯優于治療2組及對照組(P<0.05)。治療2組治療后HR、LVEF、BNP優于對照組，但R、SaO2差異無統計學意義。說明比索洛爾聯合法舒地爾能明顯改善病人心功能，同時對肺源性心臟病病人呼吸無明顯不良影響。

表2 3組治療前后HR、R、SaO2、LVEF、BNP情況(±s)

3 討 論

比索洛爾是一種高選擇性的β1-腎上腺受體拮抗劑，對支氣管和血管平滑肌的β1-受體有高親和力，對支氣管和血管平滑肌和調節代謝的β2-受體僅有很低的親和力。比索洛爾通過阻滯心臟β-受體而降低機體對交感腎上腺素能活性的反應，引起心率減慢，心肌收縮力降低，從而降低心肌耗氧量，比索洛爾對肺心病慢性期的治療效果是明確的[2，5]。本研究顯示單純使用比索洛爾對急性期肺心病的HR、LVEF、BNP有明顯的改善。比索洛爾聯合法舒地爾后能進一步改善病人心肺功能，降低腦鈉肽水平，提高血氧飽和度及射血分數，改善病人呼吸功能，避免法舒地爾導致心率加快的副作用。單純使用比索洛爾，雖然能減慢心律，但是對呼吸及血氧飽和度的改善并不比對照組有明顯的優勢，當然也沒有體現出β1-受體阻滯劑對肺功能可能存在的不良影響，說明對于肺心病急性加重期病人，臨床使用比索洛爾是安全有效的，而且聯用法舒地爾后，更能明顯地提高臨床療效。

肺心病是慢性阻塞性肺疾病及肺動脈高壓病人最常見的并發癥及最終演進的結果。疾病的發展過程中與炎癥因子、肺動脈高壓、支氣管痙攣密切相關。目前研究顯示，Rho激酶信號通路異常活化是肺動脈高壓發生的重要啟動環節之一。鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑即細胞內鈣離子拮抗劑。血管平滑肌的收縮是由于平滑肌細胞內Ca2+濃度顯著增高激活了關鍵酶的緣故。當Ca2+達到一定濃度時，與Ca2+結合蛋白鈣調素結合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起肌肉收縮。最終通過肌球蛋白輕鏈磷酸化造成血管收縮。鹽酸法舒地爾通過阻斷血管收縮過程的最終階段，肌球蛋白輕鏈磷酸化，來擴張血管，抑制血管痙攣[6-8]。最近基礎研究表明：法舒地爾可以顯著降低白細胞介素和腫瘤壞死因子α的表達，減輕炎癥反應[9]。對血管內皮功能產生保護作用，能提高心臟收縮功能，降低血液黏稠度[10]。有臨床研究表明：法舒地爾能有效降低肺動脈收縮壓及肺動脈平均壓，同時增加心輸出和血氧飽和度[11]。比索洛爾聯合法舒地爾在肺心病治療中的機制，主要與Rho激酶抑制劑改善肺動脈高壓，擴張血管，調節炎癥因子及去自由基保護血管內皮細胞方面的作用密切相關[7，9]。當然，由于本研究開展時間短，沒有能進一步跟蹤肺心病病人長期使用比索洛爾聯合法舒地爾治療后存在的變化，比如血壓、肺動脈收縮壓、肺動脈平均動脈壓。也無法評估比索洛爾聯合法舒地爾的使用是否能對病人的住院率及終極事件發生率產生積極的影響。從短期來看，比索洛爾聯合法舒地爾確實在肺心病急性加重期的治療中產生了積極的效果。

法舒地爾是目前唯一用于臨床的Rho激酶抑制劑，目前在腦血管疾病中的運用從基礎研究到臨床研究都比較多。但是，在心臟病中的研究相對較少，論證有待進一步加強。肺心病病人在臨床肺動脈高壓狀態下能采取的治療措施非常有限，Rho激酶作用的發現，為肺心病的臨床治療提供了一個新的方向。希望能開展大規模的臨床及基礎研究，進一步深入探討干預Rho激酶產生的影響。本研究證明法舒地爾在肺心病病人急性加重期臨床應用中有積極的一面，與比索洛爾聯用，對臨床癥狀的改善有協同作用，但長期的療效還需進一步論證。

[1] 葛均波，徐永健.內科學[M].第8版.北京：人民衛生出版社，2013：110-115.

[2] Madej A，Buldak L，Basiak M，et al.The effects of 1 month antihypertensive treatment with perindopril，bisoprolol or both on the ex vivo ability of monocytes to secrete inflammatory cytokines[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2009，47(11)：686-694.

[3] Ding J，Li QY，Yu JZ，et al.Fasudil，a Rho kinaese inhibitor，drives mobilization of adult neural stem cells after hypoxia/reoxygenation injury in mice[J].Molecular and Cellular Neuroscience，2010(2)：201-203.

[4] 中華醫學會呼吸病學會分會.慢性阻塞性肺疾病診療指南[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30(1)：8-17.

[5] 李淑華，李扭扭.比索洛爾在慢性肺源性心臟病心力衰竭中的應用[J].山西醫藥雜志，2009，38(7)：623-624.

[6] Shen J，He B，Wang B.Effects of lipo-prostaglandin E1 on pulmonary hemodynamics and clinical outcomes in patients with pulmonary arterial hypertension [J].Chest，2005，128(2)：714-719.

[7] Ivan F，McMurtry，Kohtaro A，et al.Rho Kinase-mediated asoconstriction in pulmonary hypertension [J].Membrane Receptors，Channels and Transporters in Pulmonary Circulation Advances in Experimental Medicine and Biology，2010，661：299-308.

[8] Nagaoka T，Morio Y，Casanova N，et al.Rho/Rho kinase signaling mediates increased basal pulmonary vascular tone in chronically hypoxic rats[J].Am J Physiol Lung Cel Mol Physiol，2004，287(4)：L665-L672.

[9] 陳卓宏，黃凱，韋斌，等.法舒地爾對缺血性心肌病病人血管內皮功能的影響[J].廣西醫科大學學報，2014，31(3)：390-392.

[10] 張曼，曲晨，曾定尹.Rho/Rho在壓力負荷心力衰竭大鼠心肌組織的表達[J].中華心血管病雜志，2005，33(1)：73-76.

[11] 楊永耀，楊天和.法舒地爾治療先天性心臟病肺動脈高壓的療效觀察[J].貴州醫藥2014，38(10)：896-898.

(本文編輯郭懷印)

中國人民解放軍四五八醫院(廣州510602)，E-mail：1249168155@qq.com

引用信息：李芳平，王新生，羅曉星.比索洛爾聯合法舒地爾治療肺源性心臟病急性期的臨床觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(22)：2683-2685.

R541 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.22.032

1672-1349(2016)22-2683-03

2016-04-03)