右美托咪定預給藥對行冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期神經系統的影響

張小龍

?

右美托咪定預給藥對行冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期神經系統的影響

張小龍

目的 探討右美托咪定預給藥對行非體外循環下冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期興奮性氨基酸及血清S-100β和神經元烯醇化酶(NSE)含量的影響，為圍術期老年病人使用右美托咪定提供依據。方法 選擇預行非體外循環下冠脈搭橋老年2型糖尿病病人100例，心功能分級Ⅱ級～Ⅲ級，左室射血分數(LVEF)>35%，ASA分級Ⅱ級～Ⅲ級，按數字隨機表法將病人分為對照組、右美托咪定組，右美托咪定組在術前持續泵入右美托咪定1 μg/(kg·h)，至病人入手術間麻醉常規誘導后改為0.5 μg/(kg·h)，術畢1 h后停藥，分別檢測兩組切皮前(h0)術畢(h1)、術后12 h(h2)、24 h(h3)、48 h(h4)、72 h(h5)病人頸內靜脈血內興奮性氨基酸(EAA)及血清S-100β和神經元烯醇化酶含量。結果 右美托咪定組病人術后興奮性氨基酸與血清S-100β和神經元烯醇化酶含量與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。結論 右美托咪定預給藥對行冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期神經系統功能可能有保護作用。

2型糖尿病；老年人；右美托咪定；冠脈搭橋術；神經系統

心血管術后認知功能障礙(POCD)是臨床醫生普遍關心的問題，尤其是老年2型糖尿病病人術后認知功能障礙的發生率高于非糖尿病病人。大多數學者認為，糖尿病是心血管術后的獨立危險因素[1-4]，作為高選擇性α2受體激動劑，右美托咪定不光具有鎮靜、鎮痛和抗焦慮作用，其阻滯交感神經的作用使其有可能在術中對高危病人的心腦等重要器官發揮保護作用[5-6]。本研究旨在探討右美托咪定(dexmedetomidine，Dex)預給藥對行冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期神經系統的影響。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 選擇擬行非體外循環下冠狀動脈旁路移植術2型糖尿病病人100例，年齡55歲～80歲，體重50 kg～90 kg，三支病變，術前擬搭橋吻合口數≥4個，心功能分級Ⅱ級～Ⅲ級，左室射血分數(LVEF)>35%，ASA分級Ⅱ級～Ⅲ級，術前空腹血糖≤9 mmol/L，老年病人100例，排除術前具有肝腎功能不全、術前口服神經精神類藥物、術前有精神類疾病的病人。按數字隨機表法將病人分為對照組(C組)50例，其中男29例，女21例，年齡(67.5±11.3)歲；右美托咪定組(D組)50例，其中男26例，女24例，年齡(68.7±12.1)歲。

1.2 麻醉方式 兩組病人手術日前夜靜脈置入留置針，手術當日肌肉注射嗎啡0.1 mg/kg、東莨菪堿0.2 mg前，右美托咪定組靜脈泵入右美托咪定1 μg/(kg·h)，30 min后入手術室，常規5導聯心電監護，血氧飽和度監護，局麻下右側橈動脈置管，左側肘正中靜脈置入留置針后麻醉誘導，逐步給予咪達唑侖0.05 mg/mg，依托米脂脂肪乳0.2 mg/kg～0.3 mg/kg，舒芬太尼 1 μg/kg～2 μg/kg，氣管插管，右側頸內靜脈置入愛德華中心靜脈血氧飽和度導管套件，植入深度10 cm，隨即泵入舒芬太尼1 μg/(kg·min)，丙泊酚中長鏈脂肪乳3 μg/(kg·h)～4 μg/(kg·h)，切皮前給予舒芬太尼1 μg/kg，維持BIS值40～60 ，上腔靜脈血氧飽和度(ScvO2)70%以上。冠脈搭橋時泵入去甲腎上腺素0.01 μg/(kg·min)～0.1 μg/(kg·min)、多巴胺0～5 μg/(kg·min)、硝酸甘油0.1 μg/(kg·min)～1.0 μg/(kg·min)。麻醉誘導后右美托咪定泵入劑量調整為0.5 μg/(kg·min)～0.7 μg/(kg·h)，至病人出手術室1 h后停藥。對照組泵入等量生理鹽水，術中嚴格控制血糖低于10 mmol/L，必要時靜脈給予胰島素治療。

1.3 手術方式 手術均采用乳內動脈與病人前降支吻合，大隱靜脈續灌對角支、中間支、回旋支、鈍原支、后降支中的兩支以上，如少于兩支，不計入實驗群組。

1.4 樣本采集 分別檢測兩組切皮前(h0)、術畢(h1)、術后12 h(h2)、24 h(h3)、48 h(h4)、72 h(h5)病人左側頸內靜脈球部采血4 mL，肝素抗凝，2 500 r/min，離心12 min分離血漿，取血漿1 mL加入50%磺基水楊酸100 μL，混勻后取上清液去除蛋白質，過濾液置-80 ℃冰箱保存待測。采用反相高效液相色譜熒光法檢測血清中興奮性氨基酸(EAA)濃度。采用ELISA法測定血漿S-100β蛋白濃度及神經元烯醇化酶(NSE)含量。

1.5 生化指標測定設備 高效液相色譜儀(日本Shimadzu公司)；熒光檢測器(美國Varian公司)； c18色譜分析柱(日本Shimadzu公司)；氨基酸標準品(上海潤裕生物科技有限公司)：谷氨酸(glutamic acid，Glu)、天冬氨酸(asparagic acid，Asp)、甘氨酸 (91ycine，Gly)。血清S-100β蛋白與神經元烯醇化酶含量測定試劑盒購于上海潤裕生物科技有限公司

2 結 果

2.1 兩組病人一般資料和手術有關指標比較 C組有4例、D組有5例術中搭橋根數或吻合口數少于預定數而排除，可能是由于糖尿病病人血管病變較重，外科醫生在術中發現搭橋對病人并無較大意義，或者血管太細、鈣化嚴重，搭橋困難。所選100例病人圍術期無死亡病例，其他情況包括男女比例、年齡、ASA分級、手術時間、麻醉時間、術中使用胰島素病人例數，差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組一般資料和手術有關各指標的比較

2.2 兩組病人不同時間點血清標記物比較 兩組病人T0時間各血清檢測值差異無統計學意義，并且均在術后72 h恢復至生理水平，術后即刻至術后48 h檢測Glu、Asp、Gly 均較術前有明顯升高，其中D組Glu在術后12 h血清濃度即達到高峰，而C組術后24 h方達到峰值，且C組峰值明顯高于D組。兩組血清Asp、Gly濃度均在術后24 h達到峰值，且C組明顯高于D組。

兩組病人血清S-100β在h0與h5差異無統計學意義，其他時間D組明顯低于C組，且均高于h0，術后即刻D組血清S-100β濃度即達到峰值且低于同時間點C組，而C組在術后12 h方達峰值。

兩組病人血清NSE在h0與h5差異無統計學意義，其他時間D組明顯低于C組，兩組病人均在術后即刻(h2)達到峰值，且D組在術后24 h即降至術前水平。詳見表2。

表2 兩組病人不同時間點血清標記物比較(±s)

3 討 論

心臟手術中風的發生率為2%～5%，其中2型糖尿病病人術后認知功能障礙的發生率遠高于5%[2]，因此，如何能夠降低手術應激對2型糖尿病病人圍術期神經系統的影響，是心臟麻醉亟待解決的問題。

右美托咪定[7]為高度選擇性α2腎上腺能受體激動劑，其作用位點在突觸前膜的α2腎上腺能受體，能抑制去甲腎上腺素釋放，可抑制手術創傷引起的應激反應，同時，作用于突觸后膜的α2受體在外周血管產生血管收縮作用，但持續輸注后，主要以興奮突觸前膜α2為主，右美托咪定能避免因應激反應引起的兒茶酚胺釋放，增強術中血流動力學穩定，其在整體上使中樞神經系統和脊髓的α2腎上腺素能受體激活而產生作用，主要表現為中樞性抗交感和抗焦慮作用，其對非糖尿病病人的神經系統保護作用已被部分作者報道。因此，本研究采用預先給藥的方式使右美托咪定全程覆蓋糖尿病病人手術過程，以期最大限度地發揮其療效，以評測其對糖尿病病人神經系統是否具有一定的保護特性。

目前，許多文獻支持興奮性氨基酸(Glu、Asp、Gly)參與了老年病人術后認知功能障礙[8]，正常情況下興奮性氨基酸主要存在于神經末梢的突觸囊泡內，末梢去極化時釋放到突觸間隙，作用于突觸后膜的特異性受體，完成興奮性突觸傳遞及其他生理作用。然而過量的興奮性氨基酸對神經系統具有神經毒性作用，即興奮性毒性作用。谷氨酸是腦組織中含量最多的一種興奮性氨基酸。作為重要的興奮性神經遞質，谷氨酸與眾多中樞神經系統疾病的病理生理機制有關。有證據顯示缺血性腦損傷時，谷氨酸持久大量釋放的原因與神經元和星形膠質細胞突觸內儲存的谷氨酸自囊泡胞裂外排有關，而糖尿病病人圍術期由于其特有的組織病理改變，氧化應激和炎癥反應均較正常人嚴重，其內皮功能紊亂加重了組織損傷，這些可能是老年糖尿病病人術后認知功能障礙發生率高的原因[8-11]。

NSE特異性存在于神經和神經元分泌細胞內，同肌漿蛋白不結合，易釋放，在體液中比較穩定，不與非神經性蛋白酶發生交叉反應，能夠對神經元的損傷進行判定，正常情況下，體液中NSE的含量很低，當神經細胞或腦組織缺血損傷或當神經元、神經內分泌細胞受損后，細胞膜的完整性受到破壞，NSE從神經細胞溢出，通過血-腦脊液屏障進入血液和腦脊液，是神經元損傷最敏感的生化指標之一。有學者認為NSE可以作為創傷性顱腦損傷嚴重程度評判的重要指標[12]，且有助于預后的判斷，NSE值低且下降的速度快，病人的病情越輕預后越好。S-100β蛋白也是評價顱腦損傷的敏感指標[13-14]，S-100β蛋白在血漿和腦脊液中的濃度變化可以反映中樞神經系統損害的程度及腦血管痙攣的發生概率，并已成為判斷和評估圍術期神經系統損傷預后的特異性指標。

本研究采用興奮性氨基酸和S-100β蛋白濃度及神經元烯醇化酶含量作為術后72 h內評判實驗結果的指標，Glu在術后12 h血清濃度即達到高峰且低于同時間點對照組，而對照組術后24 h方達到峰值，同時術后即刻右美托咪定組血清S-100β濃度既達到峰值且低于同時間點對照組，而對照組在術后12 h方達峰值。而血清NSE在h0與h5差異無統計學意義，其他時間右美托咪定組明顯低于對照組，兩組病人均在術后即刻(h2)達到峰值，且D組在術后24 h(h4)即降至術前水平，這些結果在一定程度上反映了右美托咪定對病人全身炎性反應可能有抑制作用，并對右美托咪定組病人神經系統有一定的保護作用。

右美托咪定對老年糖尿病病人圍術期神經系統的保護作用可能是由于：有效地抑制圍術期創傷應激反應及全身炎性反應[6]。持續輸注可能產生腦血管擴張作用。通過其部分心肌保護作用間接產生對腦的保護作用，和現有麻醉藥有協同腦保護作用[15]。其對神經系統保護作用的確切機制需進一步研究。

[1] Kadoi Y，Saito S，Fujita N，et al. Risk factors for cognitive dysfunction after coronary artery bypass graft surgery in patients with type 2 diabetes[J]. J Thorac Cardiovasc Surg，2005，129(3)：576-583.

[2] N?tzold A，Michel K，Khattab AA，et al. Diabetes mellitus increases adverse neurocognitive outcome after coronary artery bypass grafting surgery[J]. Thorac Cardiovasc Surg，2006，54(5)：307-312.

[3] Kadoi Y，Goto F. Factors associated with postoperative cognitive dysfunction in patients undergoing cardiac surgery[J]. Surg Today，2006，36(12)：1053-1057.

[4] Kadoi Y，Kawauchi C，Ide M，et al. Preoperative depression is a risk factor for postoperative short-term and long-term cognitive dysfunction in patients with diabetes mellitus[J]. J Anesth，2011，25(1)：10-17.

[5] Sulemanji DS，Donmez A，Aldemir D，et al. Dexmedetomidine during coronary artery bypass grafting surgery：is it neuroprotective?A preliminary study[J]. Acta Anaesthesiol Scand，2007，51(8)：1093-1098.

[6] Pan W，Lin L，Zhang N，et al. Neuroprotective effects of dexmedetomidine against hypoxia-induced nervous system injury are related to inhibition of NF-kappa B/COX-2 pathways[J]. Cell Mol Neurobiol，2016，36(7)：1179-1188.

[7] Boussofara M，Mtaallah MH，Nefa MN，et al. Clonidine and anesthesia[J]. Tunis Med，2004，82(3)：249-257.

[8] Baumgartner WA. Neuroprotection in cardiac surgery[J]. Ann Thorac Surg，2005，79(6)：S2254-2256.

[9] Trubnikova OA，Mamontova AS，Syrova ID，et al. The cognitive status of patients with type 2 diabetes mellitus after coronary bypass surgery[J]. Klin Med (Mosk)，2015，93(8)：39-44.

[10] Pérez-Belmonte LM，San Román-Terán CM，Jiménez-Navarro M，et al. Assessment of long-term cognitive impairment after off-pump coronary-artery bypass grafting and related risk factors[J]. J Am Med Dir Assoc，2015，16(3)：e9-e11.

[11] Puskas F，Grocott HP，White WD，et al. Intraoperative hyperglycemia and cognitive decline after CABG[J]. Ann Thorac Surg，2007，84(5)：1467-1473.

[12] van Munster BC，Korse CM，de Rooij SE，et al. Markers of cerebral damage during delirium in elderly patients with hip fracture[J]. BMC Neurol，2009，9：21.

[13] Yuan SM. Biomarkers of cerebral injury in cardiac surgery[J]. Anadolu Kardiyol Derg，2014，14(7)：638-645.

[14] Reinsfelt B，Ricksten SE，Zetterberg H，et al. Cerebrospinal fluid markers of brain injury，inflammation，and blood-brain barrier dysfunction in cardiac surgery[J]. Ann Thorac Surg，2012，94(2)：549-555.

[15] Wang Z，Kou D，Li Z，et al. Effects of propofol-dexmedetomidine combination on ischemia reperfusion-induced cerebral injury[J]. Neuro Rehabilitation，2014，35(4)：825-834.

(本文編輯郭懷印)

山西省心血管病醫院(太原 030024)，E-mail：xiaolongzhang1123@126.com

引用信息：張小龍.右美托咪定預給藥對行冠脈搭橋術老年2型糖尿病病人圍術期神經系統的影響[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(22)：2680-2683.

R587.1 R255.4

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.22.031

1672-1349(2016)22-2680-04

2016-08-05)