低碳水化合物飲食對2型糖尿病患者血糖管理有效性及安全性的系統評價

馬珊珊 王麗麗 張誠霖 殷榮平 汪小華

(1.蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州大學護理學院，江蘇 蘇州 215006)

低碳水化合物飲食對2型糖尿病患者血糖管理有效性及安全性的系統評價

馬珊珊1,2王麗麗2張誠霖2殷榮平2汪小華1

(1.蘇州大學附屬第一醫院心內科，江蘇 蘇州 215006；2.蘇州大學護理學院，江蘇 蘇州 215006)

目的 評價低碳水化合物飲食(Low Carbohydrate Diet, LCD)方案對2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者血糖管理的有效性及安全性。方法計算機檢索多個中英文數據庫，查找所有LCD干預T2DM患者的隨機對照試驗，按照Cochrane偏倚風險評估評判標準對文獻進行質量評價，用RevMan 5.0軟件進行統計處理。結果共納入11篇文獻。與其他糖尿病飲食干預相比，LCD組糖化血紅蛋白(HbA1c)和HDL-C水平的變化值明顯優于干預組，總膽固醇水平和LDL-C指標未發生明顯變化；兩組低血糖發生次數差異無統計學意義(P<0.05)。資料有異質性，主要源于納入人群的體質指數。結論LCD方案可進一步改善T2DM患者的血糖控制，并能改善HDL-C血脂指標，且安全性與對照組差異無統計學意義(P<0.05)。

低碳水化合物； 2型糖尿病； 糖化血紅蛋白； 系統評價

我國現有糖尿病患者超過9 000萬[1]。研究[2]發現：糖尿病并發癥很大程度上與血糖長期控制不良有關，故糖尿病患者的血糖控制顯得尤為重要。糖尿病飲食的長期正確執行能有效維持正常血糖，預防并發癥的發生。低碳水化合物飲食(Low-carbohydrate Diet, LCD)是指膳食中每日由碳水化合物提供的熱能小于總熱能的40%一種膳食策略[3]。近年來LCD被廣泛應用于T2DM患者，但伴隨著LCD的普及，有學者對其有效性及安全性產生了質疑[4]。本研究收集國內外LCD干預的隨機對照試驗，通過分析明確LCD改善T2DM患者血糖控制的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入所有LCD干預T2DM患者血糖控制的隨機對照試驗(RCT)。(1)納入標準：年滿18周歲以上，診斷為T2DM的患者。(2)排除標準：已有嚴重糖尿病并發癥，及嚴重心、肝、腎或其他系統疾病者。對于研究對象為同一人群的研究，選擇信息量最全面的文獻。

1.2 方法

1.2.1 干預措施及結局指標 試驗組LCD干預，減少的熱能由脂肪或蛋白質替代；對照組為高碳水化合物飲食，每日由碳水化合物供能占總熱能的40%～65%[3]。結局指標：(1)主要指標：HbA1c(%)。(2)次要指標：血脂指標，包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterin, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol, HDL-C)水平。(3)安全性指標：低血糖發生率。

1.2.2 檢索策略 由兩名評價員檢索中/英文公開發表的隨機對照試驗。以英文關鍵詞“diet, carbohydrate-restricted”“diet, low carbohydrate”“LCD”“type 2 diabetes mellitus”“T2DM ”“glycemia”“blood glucose”“HbA1c”“lipid”“blood lipid”“serum lipid”檢索the Cochrane Central Register of Controlled Trails (CENTRAL)、PubMed、EMbase、MEDLINE、Elsevier Science Direct、Ovid數據庫。以中文關鍵詞“低碳水化合物飲食”“2型糖尿病”“血糖”“糖化血紅蛋白”“血脂”檢索CBMdisc、CNKI、VIP及萬方科技期刊全文數據庫。檢索時間均為建庫至2015年1月。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式，經反復預檢后確定，輔以手工檢索，追加納入文獻的參考文獻。

1.2.3 文獻篩選與資料提取 由2名評價員獨立閱讀文獻，意見不一致時則通過第3名評價員介入進行討論。同時提取如下資料：(1)作者基本信息。(2)納入研究的基本信息、方法學質量、干預措施及干預時間、結局測量指標及統計學方法。結局指標換算成統一單位。

1.2.4 文獻質量評價 兩名評價員根據Cochrane系統評價員手冊5.1版偏倚風險評估標準[5]獨立評估納入的RCT，存在分歧由第3名裁定。對以下方面進行評價：(1)隨機分配方案的產生。(2)分配方案的隱藏。(3)盲法的實施。(4)結局數據的完整性。(5)有無選擇性報告結果。(6)其他偏倚來源。完全滿足上述質量標準者為低偏倚風險；有一條或多條部分滿足為中偏倚風險；一條或多條完全不滿足為高偏倚風險。

1.3 統計學方法 Meta分析采用RevMan 5.0軟件進行。異質性檢驗結果I2≤50%，P≥0.1，用固定效應模型分析；若P<0.1，I2>50%，用隨機效應模型分析。二分類變量資料采用相對危險度(Relative Risk,RR)為效應尺度指標，連續性變量資料的變化值采用加權均數差(Weighted mean difference,WMD)進行統計。所有效應量以95%CI表示，P<0.05為差異有統計學意義。當異質性檢驗有統計學意義時，根據可能引起異質性的因素進行亞組分析，以尋求異質性來源。

2 結果

2.1 納入研究的基線特征 初檢出相關文獻682篇，去重196篇，經閱讀文題和/或摘要后剔除明顯不符合納入標準的454篇。閱讀全文，排除研究類型、干預措施、結局指標不符合的文獻13篇，以及同一人群研究8篇。最終納入文獻11篇[6-16]，其中英文文獻9篇，中文文獻2篇，共815例受試者。

2.2 納入研究的方法學質量偏倚風險評價 根據Cochrane協助網推薦的偏倚風險評估方法。納入的11個研究基線具有可比性。其中4篇文獻存在低偏倚風險，2篇文獻存在中偏倚風險，5篇文獻存在高偏倚風險。11項研究[6-16]均提及“隨機”，其中除5項研究[6,8,11,15-16]未對隨機分組的產生詳細描述外，其余均進行了描述，包括計算機隨機數字表、中心隨機系統分組及密閉信封抽簽分組法。5項研究[7,11,14-16]未報道患者盲法，但均做到了結局指標測量者盲法。所有研究均完整報道了研究結果，均無選擇性報道結果及存在其他偏倚的可能。納入文獻的一般情況及偏倚風險，見表1。

表1 納入文獻的一般情況及偏倚風險

續表1 納入文獻的一般情況及偏倚風險

注：(1)干預組：#指低碳水化合物高蛋白飲食，*指低碳水化合物高脂飲食。(2)對照組：LF=低脂飲食，UCD=糖尿病常規飲食，LGID=低血糖指數飲食。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 糖化血紅蛋白 10項研究[6-16]報道了LCD與對照組干預前后T2DM患者血糖控制的效果，共755名受試者，干預組377名和對照組378名。異質性檢驗顯示各研究間存在異質性(I2=63%,P<0.05)。采用隨機效應模型進行數據合并，結果顯示：LCD組HbA1c的降低值高于對照組。體質量指數(Body mass index,BMI)的增加是糖尿病的重要危險因素[17]。故針對體質指數BMI<35 kg/m2和≥35 kg/m2分成2組進行亞組分析。結果顯示：BMI<35 kg/m2組異質性小(I2=0%,P>0.05)，異質性主要源于BMI≥35 kg/m2的人群(I2=78%,P=0.004)。LCD組與對照組干預前后HbA1c(%)變化值的Meta分析森林圖，見圖1。

圖1 LCD組與對照組干預前后HbA1c變化值的Meta分析森林圖

2.3.2 血脂 納入的研究中有6項研究[8-10,12-13,15]報道了總膽固醇水平的變化值。異質性檢驗顯示各研究間異質性小(I2=0 %,P>0.05)，固定效應模型分析結果顯示：LCD方案未對T2DM患者的總膽固醇水平產生影響[WMD=0.08 mmol/L,95%CI(-0.07,0.23),P=0.47]。7項研究[8～10,12～15]報道了LDL-C水平的變化。各研究間異質性小(I2=0 %,P=0.05)。固定效應模型分析結果顯示：LCD組與對照組LDL-C的變化差異無統計學意義[WMD=-0.01 mmol/L,95%CI(-0.13,0.11),P=0.86]。7項研究[8-10,12-15]報道了HDL-C水平的變化值。異質性檢驗顯示各研究間存在異質性(I2=77 %,P<0.05)。隨機效應模型分析結果顯示，LCD組HDL-C的增加值高于對照組[WMD=0.16 mmol/L,95%CI(0.06, 0.26),P<0.05]見圖2。根據體質量指數進行亞組分析探討異質性來源。分成BMI<35 kg/m2和BMI≥35 kg/m2兩組。結果顯示BMI<35 kg/m2組異質性小(I2=0%,P>0.05)，異質性主要源于BMI≥35 kg/m2的人群(I2=88%,P<0.000 1)。見圖2。

2.3.3 低血糖發生率 4項研究[9,12,14,16]報道了低血糖發生情況，其中2項研究[9,12]提到兩組低血糖發生次數均為0，數據合并分析時無法提供效應量。異質性檢驗結果顯示各研究間存在異質性(I2=78%,P<0.05)，故采用隨機效應模型進行合并分析，結果顯示，兩組低血糖發生情況差異無統計學意義[RR=1.07,95%CI(0.04,26.72),P=0.97]，即本研究中LCD方案未增加T2DM患者的低血糖發生次數。

3 討論

3.1 LCD有利于T2DM患者的血糖控制 碳水化合物在人體內消化后，主要以葡萄糖的形式被吸收，具有直接升高血糖的效果[15]。降低碳水化合物的攝入可通過調節肝糖原的分解速率影響糖的基礎代謝，從而降低血糖指標。ADA建議將限制碳水化合物的攝入作為糖尿病治療的組成部分[18]，由于脂肪一般不能轉變為葡萄糖，當碳水化合物攝入不足時，機體主要通過體內蛋白質分解提供熱能。因此可以適當增加蛋白質及脂肪的攝入以替代減少碳水化合物的那部分熱能[19]。本研究結果顯示：LCD對T2DM患者的血糖控制有效，與對照組相比，LCD使HbA1c下降了0.27%。這與Wheeler等[3]的研究結果不一致，其系統綜述的結果為限制碳水化合物飲食對糖尿病患者的血糖控制無顯著作用，經分析發現，Wheeler等的研究中有較多的重復數據[20]。

3.2 LCD可改善T2DM的血脂指標 LCD方案主要是增加脂肪及蛋白質的攝入來彌補減少的碳水化合物部分的熱能，且本研究所納入的文獻以增加脂肪攝入量為主。雖然曾有報道[21]指出LCD可能會引起血脂升高的不良反應，但本研究并未出現血脂異常的結果。LCD干預還改善了T2DM患者的HDL-C水平，可能與堅果的補充有關，Sabaté等[22]的研究結果證實：增加飲食中的堅果含量，能顯著增加HDL水平。但總膽固醇水平、LDL-C指標并未發生明顯變化，這可能與納入研究中，主要是以增加健康脂肪如堅果和植物油有關，也可能與部分研究用蛋白質替代有關。

3.3 LCD對T2DM患者安全可行 LCD對T2DM患者長期安全性的報道較少。本研究中兩篇文獻[14,16]的合并分析結果表明：LCD未增加T2DM患者低血糖反應。其中Yoshifumi等[14]指出，考慮在其研究中LCD組3例發生低血糖的患者是由于降糖藥物或胰島素的治療方案不恰當有關，在調整治療方案后，患者未再發生低血糖。另兩篇文獻[9,12]證實兩組均未發生低血糖。但合并分析結果中可信區間較寬，檢驗效能也隨之偏低，因此還需大量大樣本的RCT研究進一步探索。

3.4 異質性分析 體質量指數異常本身與血糖和血脂的異常密切相關。早有研究證實[23]，LCD可降低人群的體質指數。本研究通過對LCD影響T2DM患者HbA1c及HDL-C水平進行體質指數的亞組分析之后，發現兩組數據的體質量指數<35 kg/m2組的異質性均消失。可能提示對于嚴重肥胖的T2DM患者，其血糖控制情況及HDL-C指標的變化與體質量指數的變化呈現的相關性變小，因此會產生LCD對不同體質量指數的T2DM患者的干預效果不一。

3.5 研究的推廣性及局限性 本研究結果支持LCD作為T2DM患者的另一種飲食方案，值得推廣。本研究尚存在以下不足，有待于進一步研究和完善：(1)納入研究中以外文為主，不能避免文化差異的因素，缺乏高質量、標準化的國內隨機對照試驗。(2)兩篇RCT未提供具體的結局指標數值，郵件聯系仍未獲取，因而不能排除潛在發表偏倚。(3)關于LCD方案的安全性及其對血脂指標的影響，臨床仍需要按照CONSORT標準[24]設計大樣本、高質量的RCT研究，為T2DM患者的治療提供更加科學的循證依據。

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The systematic evaluation of effectiveness and safety of low carbohydrate diet for glycemic management among diabetic patients with type 2

Ma Shanshan1, Wang Lili2, Zhang Chenglin2, Yin Rongping2, Wang Xiaohua1

(1.DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity,SuzhouJiangsu215006； 2.CollegeofNursing,SoochowUniversity,SuzhouJiangsu215006 )

Objective To evaluate the safety and effectiveness of the low carbohydrate diet (LCD) for glycemic management among patients with type 2 diabetes mellitus.Methods Randomized controlled trails (RCTs) that assessed the effectiveness of LCD in patients with type 2 diabetes were systemically reviewed using multiple electronic database. According to the Cochrane bias risk assessment criteria to evaluate the quality of literature. Data were analyzed by RevMan 5.0 version.Results Ten RCTs were included 11 articles. Meta-analysis indicated that HbA1c and HDL-C level in LCD group was significantly improved and better than that of control group, There were no significant change in total cholesterol level, LDL-C and the incidence of hypoglycemia. The data existed heterogeneity which was mainly due to the body mass index of patients.Conclusion The LCD is not only safety, but also can improve glycemic control and serum lipid level for patients with type 2 diabetes mellitus.

Low carbohydrate; Type 2 diabetes mellitus; HbA1c; Systematic review

馬珊珊(1988-)，女，碩士在讀，研究方向：慢性病患者的自我管理

汪小華，E-mail：sxwang2001@163.com

R473.58，R587.1

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.03.008

2015-08-30)