急性淋巴細胞白血病中樞浸潤的機制及相關診治

摘要：中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）是成人急性淋巴細胞白血病（ALL）發(fā)生直接浸潤或復發(fā)常見的受累部位之一。白血病細胞浸潤中樞的主要機制與血腦屏障有關。然而，ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤很難早期預測和評估。因此，準確評估ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，對早期診斷和調整治療方案、進行個體化治療及改善ALL患者預后具有重大意義。本文就ALL浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)的入浸途徑及分子機制，ALL中樞浸潤的評估指標及血腦屏障功能的評估方法作一闡述。

關鍵詞：急性淋巴細胞白血病；中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病；血腦屏障

中樞神經(jīng)系統(tǒng)是急性白血病發(fā)生直接浸潤或復發(fā)的常見部位，因多種化療藥物不易透過血腦屏障，所以它成為白血病重要預后因素。適時準確的對其評估和治療則意義重大。近年來，盡管預防性治療使中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）發(fā)病率明顯下降，但仍有5%～10%的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，而成為白血病髓外復發(fā)的主要原因，是影響急性白血病患者預后的重要因素[1]。因此如何在適當?shù)臅r間正確評價及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病目前仍是我們面臨的挑戰(zhàn)。

1 CNSL的臨床表現(xiàn)

CNSL可發(fā)生于急性白血病的任何時期，且任何類型的白血病均可發(fā)生CNSL以急淋發(fā)生率居高。包括有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的CNSL和無癥狀的CNSL，前者多以高顱壓和神經(jīng)受累癥狀為主要表現(xiàn)；后者則無臨床癥狀和體征，多在腦脊液（CSF）檢查時發(fā)現(xiàn)。

2 CNSL的診斷

目前我國多采用1978年全國白血病防治研究協(xié)作會議制定的CNSL診斷標準：有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的癥狀和體征；有腦脊液的改變；涂片見到白血病細胞；蛋白>0.45g/L，或潘氏試驗陽性。排除其他原因造成的中樞神經(jīng)系統(tǒng)或腦脊液的相似改變。國外尚無統(tǒng)一診斷標準，傳統(tǒng)上定義為CSF中白細胞≥5個/μl且見到原始細胞。但也有學者認為只要CSF中出現(xiàn)原始細胞即可診斷。為更好的定義CNSL以及分層治療，Mahmoud等將初診ALL患者根據(jù)CSF檢查結果分為三類：CNS1指CSF中未見原始細胞；CNS2指CSF中白細胞數(shù)<5個/μl但可見原始細胞；CNS3，指CSF中白細胞數(shù)≥5個/μl且存在原始細胞，或影像學見到顱內(nèi)腫塊，或伴有顱神經(jīng)麻痹，即平時所謂的CNSL；研究發(fā)現(xiàn)初診ALLCSF中一旦發(fā)現(xiàn)原始細胞，即使少數(shù)，亦提示預后很差。

3 白血病通過損傷血腦屏障浸潤中樞的分子機制

Aho等[2]通過建立了小鼠T淋巴細胞白血病/淋巴瘤模型觀察了惡性淋巴細胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機制。研究表明，惡性細胞通過損傷的蛛網(wǎng)膜血管進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，被大腦內(nèi)血管及血管旁膠質界膜阻擋。這個過程說明損傷的血腦屏障功能可與腫瘤中樞轉移有關。血腦屏障主要由內(nèi)皮細胞之間的緊密連接構成。血腦屏障內(nèi)皮細胞之間的緊密連接限制了物質通過血腦屏障，緊密連接是由跨膜蛋白[包括連接粘附分子-1（JAM-1），緊密連接蛋白及封閉蛋白]和胞漿蛋白[包括帶狀緊密連接蛋白（ZO）-1、-2，扣帶蛋白，AF-6及7H6]連接在肌動蛋白細胞骨架上組成的復合物。緊密連接的內(nèi)皮細胞表達和分布是由幾個復雜的信號通路調控的，其中包含鈣、磷酸化和G蛋白的作用。藥物和疾病能夠損傷血腦屏障，影響其功能，進而危及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Hamm等[3]通過建立模型進一步研究發(fā)現(xiàn)，細胞骨架的肌動蛋白對調控緊密連接的功能有重要的作用，即細胞骨架的肌動蛋白對于調控血腦屏障的通透性有著重要的作用。Lai等[4]建立體外血腦屏障模型，研究的結果表明，星狀細胞可以在不改變內(nèi)皮細胞緊密連接的構成蛋白情況下，打開內(nèi)皮細胞的緊密連接。

Feng等[5]對急性白血病中血腦屏障的研究表明，白血病細胞浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞血腦屏障的重要機制之一為白血病細胞分泌MMP-2和MMP-9，降解緊密連接蛋白ZO-1，claudin-5和occludin。Feng等[5]提出：白血病細胞分泌的VEGF能夠破壞內(nèi)皮緊密連接蛋白（例如claudin-5，occludin和ZO-1），從而損傷血腦屏障，增加血腦屏障的通透性。因此，用anti-VEGF或者anti-VEGFR抗體能夠通過VEGF/VEGFR通路降低血腦屏障的通透性。他們計劃在動物中樞白血病模型中檢驗這個假設。如果這個假設成立，anti-VEGF抗體將有望用于中樞白血病的治療。許多學者對血腦屏障的體外研究結果顯示，ALL細胞表達的VE-cadherin、PECAM-1與人腦微血管內(nèi)皮細胞相互作用，可能與白血病細胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關。

白血病細胞可通過血腦屏障功能狀態(tài)的改變侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此從ALL中樞浸潤機制和臨床實用角度出發(fā)，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的評估指標中，血腦屏障功能狀態(tài)可以用來預測白血病中樞浸潤的風險，同時與其他評估指標聯(lián)合測定是評估中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的良好方法。

參考文獻：

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[3]Hamm S，Dehouck B，Kraus J，et al.Astrocyte mediated modulation of blood-brain barrier does not correlate with a loss of tight junction proteins from the cellular contacts[J].Cell TissueRes，2004，315（2）：157-166.

[4]Lai CH，Kuo KH，Leo JM.Critical role of actin in modulating BBB permeability[J].Brain Res Brain Re sRev，2005，50（1）：7-13.

[5]Feng S，Cen J，et al.Matrix metalloproteinase-2 and-9 secreted by leukemic cells increase the permeability of blood-brain barrier by disruptingtight junction proteins[J].PLoS One，2011，6（8）：e20599.

編輯/金昊天