造血干細胞移植對多發性骨髓瘤治療最新進展

2016-12-31 00:00:00趙凡溫思露郭靜明

醫學信息 2016年22期

摘要：臨床上有大量實驗研究證明，造血干細胞移植應用在多發性骨髓瘤（MM）的治療過程中，臨床治療效果顯著優于傳統的化療方案，是臨床上治療MM的首選治療方案，并且隨著醫療技術的不斷發展，造血干細胞移植的不斷完善，在很大程度上降低了MM患者的死亡率和并發癥發生率，因此，本次研究通過分析臨床研究與論著，闡述造血干細胞移植治療MM現狀與最新進展。

關鍵詞：造血干細胞移植；多發性骨髓瘤；進展

MM是臨床上常見的一種血液系統惡性疾病，約占10～15%[1]，臨床癥狀主要表現為貧血、骨痛、感染、病理性骨折等，并且還會伴有血沉速度增快，高鈣血癥等，WHO將MM歸納于B細胞淋巴瘤，常見于中老年人，其平均發病年齡為70歲，但是，近年該病的發病年齡逐漸年輕化，并且發病率呈現逐漸上升的趨勢，目前，臨床上對于MM患者的治療仍然是在不能完全治愈階段，尤其在治療難治性MM患者時，治療現狀更加困難，近年，臨床上不斷改進ASCT治療技術，使患者得到更好的治療，而臨床研究結果也給MM患者的治療帶來了希望。臨床上對于MM的治療的發展，共三個階段，包括傳統化療-造血干細胞移植-新藥[2]。臨床上采用傳統化療治療MM，CR率<10%，OS約在33個月，并且反復大量對患者使用烷化劑，對骨髓的微環境造成嚴重影響，同時還會導致血細胞生成延遲，因此，會導致患者免疫功能缺陷的情況逐漸加重，因此，臨床治療效果不理想，ASCT（自體造血肝細胞移植）應用于MM治療過程中，可有效增加CR率，可達到20～40%，OS48個月作用，對MM的臨床治療具有積極作用，但是當新藥出現后，對ASCT在臨床上運用的地位造成的很大威脅，新藥在MM患者誘導治療過程中，可獲得和ASCT一致的OS、CR率，但是，臨床上認為MM患者的治療過程中，采用新藥序貫治療的療效為最佳，而新藥最為主要的臨床治療作用，可在患者移植治療后，在一定程度上維持和鞏固臨床治療效果。而SCT（異基因造血干細胞移植）治療MM，能夠使患者疾病得到治愈，但是由于治療仍然存在很多難點，因此，SCT并不能夠在臨床上廣泛運用。因此，本次研究回顧性分析MM患者臨床治療過程中采用造血干細胞移植治療的現狀和最新發展進行綜述。

1傳統化療年代

20世紀60年代以前，臨床上治療MM患者并沒有有效的藥物，MM患者OS為9個月，在1953年臨床上首次合成了Mel[3]，運用于MM患者的治療過程中具有較好的臨床效果，從此開啟MM患者的化療時代，之后還研究成功MP化療方案，此方案運用于患者的治療臨床總有效率可達到50～55%左右，但是CR率非常低，僅為3%，臨床上為了使化療方案能夠取得進一步等成功，通過不斷研究嘗試各種化療方案，如多藥聯合化療等，此類治療方案在MP方案的基礎上提高了一定的臨床治療效果，但是并不能夠在MP的基礎上提高患者OS，無法使患者的疾病預后情況得到有效改善，并且傳統化療方案的臨床研究也很難再進一步得到發展。

2 ASCT

ASCT指干細胞的提供者是患者本人，一般患者年齡均<65歲，患者沒有伴有心、肝、腎等器官嚴重障礙者，并且患者對放化療預處理方案具有耐受能力者，而細胞移植的時機通暢選擇在機體內腫瘤符合最小的情況下。近十年MM患者采用常規化療治療方式效果不佳，CR率非常低，并且患者還具有復發率高等特點[4]，但是經過臨床不斷研究發現，ASCT在一定程度上可以提高患者CR率，并且將患者生存期延長。有文獻研究研究顯示，MM患者27例接受ASCT治療，其研究結果顯示，27例患者移植后，均順利重建造血，所有患者均移植成功無死亡率發生，CR率為70.4顯著優于移植前的25.9%（P<0.05），PFS率為56.2%，未達到中位生存時間，此研究結果顯示，ASCT可提高患者CR率，但是不會延長患者無進展生存期。

2.1 HDM-ASCT 在1983年大劑量HDM被英國的Powles和Mcelwain論證[5]，HDM應用于MM患者的治療過程中，能夠提高患者的臨床治療效果，但是患者的使用的死亡率較高，達到了20%，分析造成死亡率的原因是因為患者骨髓抑制嚴重，而后在1986年臨床上將HDM-ASCT運用于MM患者的治療過程中[6]，由于此治療方式可以在一定程度上降低HDM造成的骨髓抑制對治療的影響，因此，HDM-ASCT取得了較好的治療效果，并且成為臨床上治療MM患者的新方案，并且自90年初開始被廣泛運用于MM患者的治療中。

2.2 Tandem ASCT 臨床上為了提高ASCT的緩解率、減少患者復發情況，而將Tandem ASCT運用于MM患者的治療過程中，臨床上有資料顯示[7]，將Tandem ASCT治療惡性血液病，其結果顯示，所有患者經過2次移植后，造血重建均成功，經過中位隨訪時間1078d，患者死亡率為38.5%（7/19），3年無病生存率為（63±10）%，此研究結果證明，Tandem ASCT可有效提高降低患死亡率，提高患者無病生存率，但是臨床上針對Tandem ASCT用于MM治療，沒有確實研究數據，證明Tandem ASCT可以提高患者OS與PFS，因此，大部分專家認為，對于單次自體移植沒有成功的年輕患者，在6個月之內給予患者Tandem ASCT治療，但是此時所采用的誘導方案里面并沒有包含新藥，因此，在新藥時代Tandem ASCT的了臨床運用價值應該重新評估。

3異基因造血干細胞移植（Allo-HSCT）

3.1清髓性異基因造血干細胞移植 Allo-HSCT該治療方案適用于年齡<60歲的患者，并且還具有HLA相合供者[8]，該方法與AHSCT對比，Allo-HSCT具有移植物中會含有GVT與腫瘤細胞效應，并且大部分患者通過該方法治療后，分子生物學緩解相對穩定，自1983年Allo-HSCT應用到MM患者治療以來[9]，Allo-HSCT已經治療了1000位MM患者，約300位患者的無病生存時間可以達到3～6年，甚至更長，并且遠期復發率遠遠低于AHSCT的治療效果。有文獻研究顯示，5例采用Allo-HSCT治療的患者均獲得造血重建，經中位隨訪時間32.3月，患者無病生存時間可以達到63個月，其中1例患者死于aGVHD，1例患者在移植治療44個月后復發，此研究結果顯示，Allo-HSCT能夠幫助年輕MM患者獲得長期生存的機會，同時提示患者采用Allo-HSCT治療時，應該使用相應方案預防aGVHD的發生，從而降低患者死亡率。有資料顯示，對MM患者使用FK506和環孢素A能夠預防GVHD[10]。

3.2非清髓異基因造血干細胞移植（NST） NST具有移植并發癥發生率低，預處理輕度低的優點[11]，并且在將TRM降低的同時還能夠保留GVT效應，因此，在臨床上使用前景非常好，臨床上有大量實驗研究證明，NST在MM患者的療效上優于清髓性Allo-HSCT，但是該方法還是無法避免GVHD這一并發癥的發生。有文獻研究顯示[12]，MM患者采用AHSCT治療后再行NST，患者分子遺傳學緩解穩定性較高，因此，AHSCT-NST可能成為另外一種治療MM的理想手段之一。

4新藥時代

臨床上隨著對各種移植方式的了解度逐漸深入，人們慢慢意識到Tandem ASCT、Allo-HSCT等移植方式，只對小部分MM患者有效，對于大多數MM患者只需要接受單次移植的治療方式，就能夠取得較好的效果，因此，臨床上的研究熱點又再次回到了ASCT[13]，而新藥時代的發生，一度讓ASCT的臨床治療地位受到一定的威脅，雖然如此，但是在新藥時代ASCT的地位仍然不能夠被取代。

5早期移植和晚期移植

在新時代的作用下，臨床上通過3個隨機實驗對比在新藥時代下，早期移植是否還存在必要性，其中一個實驗證明，早期移植能夠將患者PFS延長[14]，但是不會改善患者OS，此研究結果提示，雖然早期移植不能夠針對所有的患者實施，但是綜合而言，早期移植雖然不能夠將患者OS增加，但是具有延遲患者PFS的作用，能夠在一定程度上改善患者的生活質量，而其余兩個實驗EMN2008-02、IFM/DFCI2009目前正在研究中[15]。由于目前臨床上仍然沒有研究證實患者在什么情況下，應該采用早期移植或者是晚期移植的標準，但是筆者認為，MM患者在初次治療時，應該給予患者新藥序貫移植的治療方式。

6新藥時代下雙次移植的地位

雙次移植在臨床上是指患者接受第一次ASCT后再次進行異體或者自體移植，但是雙次移植對于治療MM能夠取得顯著的臨床效果目前仍然是臨床研究熱點。臨床上有研究顯示，MM患者采用雙次移植可以改善高危MM患者疾病情況，但是此研究沒有對比性，研究中的結果知識單方面的，沒有單次移植作為對照研究，因此，對于雙次移植的應用于MM患者的治療中的臨床運用價值，還需要臨床上深入研究。目前，歐洲有III期臨床研究將MM患者606例作為實驗對象，所有患者的誘導治療均采用硼替佐米，其中接受單次移植的MM患者254例。接受雙次移植的MM患者352例，此研究早期研究發現，雙次移植MM患者的PFS為50個月，OS 5年為75%，顯著優于單次移植的PFS為38個月，OS 5年為63%（P<0.05），除此之外，CTN BMT 0702研究也在實施中，此研究主要將雙次移植和VRD誘導有序貫單次移植應用MM患者的治療中，進行對比分析。

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