生物醫用抗凝血性材料的研究進展

蘇瑞，閆莉華，代慶海，徐健，曹宇，蔣貝，于美麗（通信作者）

天津市第二人民醫院肝病醫學研究所 （天津 300192）

生物醫用材料是一種與生物系統接觸，對生物體病損組織、器官進行診斷，治療、修復及誘導再生或增強其功能的高新技術材料［1－2］。生物醫用材料可用于治療心血管疾病患者，為其提供人工心臟或人工血管；還可用于控制藥物和生物活性物質的釋放；也能用于骨和牙齒等硬組織的更替和修復［3－4］。按照材料功能性，生物醫用材料分為可降解材料、組織工程材料與人工器官、齒科材料、控釋材料、仿生智能材料、臨床診斷及生物傳感器等［5－6］。最初生物醫用材料的研究需滿足治療疾病的目的，而現在著重于改善材料生物相容性，從而減少并發癥的發生，提高患者生命質量及醫院醫療水平［7－8］。盡管功能性機械心臟瓣膜、血管支架、血液充氧器和血泵已經在臨床上被廣泛使用，但合成材料與血液之間產生的影響，如破壞紅細胞、血小板，吸附血液中的蛋白和電解質，造成血栓形成和血栓栓塞事件，成為臨床需要解決的難點［9－12］。

1 與血液接觸的生物醫用材料的安全性能要點

在臨床應用和生物技術中，多數生物醫用材料會涉及到與血液接觸，如冠狀動脈支架、生物心臟瓣膜、血液透析器、人工肺、導管等。這些材料與血液接觸后可能會產生一系列安全問題，例如誘導血栓形成，引起感染或其他并發癥。因此，涉及與血液接觸的生物醫用材料，需要重點關注材料的安全性能，主要包括抗菌性能、生物相容性、血液相容性等。

1.1 抗菌性

抗菌性是生物醫用材料應用過程中重要的安全性能評估標準［13］。與血液接觸的材料可能會被細菌、真菌和微生物感染，其中內毒素是細菌的常見污染物，忽視其存在，可能引發并發癥，甚至導致患者死亡，同時還會使生物醫用材料無法發揮其真正的生物學作用［14］。隨著生物醫用材料的廣泛應用，越來越多的人面臨著以醫用材料為主的感染。因此，生物醫用材料的低毒性和抗菌活性變得尤為重要。從以下三個方面著手可以減少以生物醫用材料為主的感染：（1）對生物醫用材料進行滅菌處理；（2）使用生物醫用材料時按醫囑服用抗生素；（3）提高生物醫用材料的抗菌性能。

1.2 生物相容性

生物相容性是指生命體組織與生物醫用材料之間相互作用產生的影響，包括組織相容性和血液相容性。其中分為兩種原則：生物安全性原則和生物功能性原則。生物醫用材料不是完全的惰性材料，對于機體生物醫用材料是抗原，會產生刺激，還可能會激發機體進行免疫應答反應，所以生物醫用材料不僅要滿足臨床治療目的，將性能發揮到最大，而且還要具備與接觸的組織和整個身體的良好生物安全性，同時對專業人員和環境無任何影響［15］。根據國標GB／T16886《醫療器械生物學評價標準》，生物相容性包括細胞毒性、全身毒性、遲發型超敏反應試驗、刺激與皮膚致敏試驗、與血液相互作用試驗選擇等，確定了生物醫用材料的適用性，確保接觸生物醫用材料的患者人身安全。

1.3 血液相容性

血液相容性是對血管內血液形成血栓能力的影響，包括對血液的溶血現象，血小板黏附作用，白細胞數量和功能以及補體激活等血液生理功能的影響。血液相容性是與血液接觸生物醫用材料關鍵檢測指標，其限制了血液接觸生物醫用材料的臨床適用性［16］。血液是一個復雜的“器官”，由血漿、紅細胞、白細胞、血漿蛋白、細胞因子和血小板組成［17］。因此，應著重研究分析生物醫用材料與血液之間的不良相互作用，以防止血液成分的活化和破壞。吸附在生物醫用材料表面上的纖維蛋白質層主要觸發不良反應，如激活內在途徑激活凝血系統，促進凝血因子與血小板相互作用，激活凝血酶，最終聚集形成血栓。

2 抗凝劑的臨床作用及抗凝機制

凝血過程是一個復雜的生物防御系統，平衡抗凝和促凝過程才能保持血液的流動性，同時又能阻止受損血管出血［18］。血液與異物接觸會涉及一期止血－血小板止血和二期止血－凝血級聯反應。首先，一期止血包括白細胞表面黏附作用誘導血栓形成，血小板活化對誘導炎癥反應的作用，以及補體、血小板和與血液接觸的生物材料表面之間的作用［19－20］。二期止血包括外源性和內源性途徑，其中內源性途徑中Ⅻ因子被激活促進凝血酶原復合物形成，從而激活凝血酶原形成凝血酶，最后形成纖維蛋白凝塊；外源性途徑中Ⅶ因子被激活促進纖維蛋白的生成［21－24］。因此，探索醫用生物材料如何激活這些先天系統和如何控制或防止這些作用的發生成為解決血液相容性問題的關鍵［25］，見圖1［16］。

除補體系統外，內源性和外源性凝血途徑均可被激活。凝血激活導致血纖蛋白網絡產生。此外，血小板可以黏附并聚集在表面上。白細胞的黏附和激活可導致多形核彈性蛋白酶和組織因子的釋放，并導致外源性途徑的激活。

Wendel和Defraigne與Pincemail等［26－27］研究發現血液與體外各種人工合成表面會導致非特異性的灌注后綜合征，為減少副作用，可利用肝素涂層降低補體和白細胞活性，減少炎癥介質引起的腦部并發癥，有效改善材料的血液相容性。Bito等［28］認為第一代藥物洗脫支架導致晚期支架血栓形成和支架內皮化，由2－甲基丙烯酰氧基乙基磷酰膽堿和微模式化氫化非晶碳等組成的藥物釋放平臺可以有效地支持人臍靜脈內皮細胞增殖，抑制血小板黏附，延緩心臟支架表面內皮化，為支架抗凝提供有效的屏障，抵抗血栓形成，同時Bito等［29］還發現類金剛石碳與用堿性成纖維細胞生長因子浸漬后的2－甲基丙烯酸氧基磷酸膽堿形成聚合物不僅能精準控制藥物釋放速率，還有效降低血小板黏附數量和增強細胞相容性。相關研究［30－32］表明通過測定全血凝固時間、凝血酶原時間和活化部分凝血活酶時間，具有高度疏水作用的納米纖維膜表現出抗凝血作用，可降低血小板黏附，溶血率極低；也有研究［33－34］通過表面圖案化技術證明天然多酚成分單寧酸表面豐富的沒食子酰基，可以誘導與纖維蛋白原分子的強氫鍵相互作用，抑制纖維蛋白原構象發生變化，使被吸附的纖維蛋白原更接近天然構象，且α和γ鏈高度失活，從而更好地減少血小板的黏附作用。也有文獻指出修飾惰性親水基團或者將生物活性部分附加到目標表面等不同策略可減少血小板對材料的黏附作用，見表1。

表1 當前減少血小板黏附的方法

3 展望

在我國，重癥肝病、腎功能不全患者都要經歷接受血漿置換或血液濾過等治療手段，血液需由體內引出經過置換裝置或透析膜才能達到療效。目前還沒有成功研制出抗凝血透析膜，但是血液在體外接觸透析膜會誘發凝血機制導致治療無法進行，臨床醫師會根據患者情況輸注抗凝血藥物，重癥肝病及腎功能不全患者自身抗凝血功能已經很差，如果繼續輸注抗凝藥物，可能會導致患者因出血而死亡。因此，臨床對抗凝血性的生物醫用透析膜的需求十分緊迫，結合多年來抗凝血材料的研究發展，這一問題將會最終得到解決，為提高患者生命質量和保障患者健康發揮重大作用。