肺泡蛋白沉著癥病1例并國內外文獻復習

摘要：目的 探討肺泡蛋白沉著癥的臨床表現、肺泡灌洗液特點及治療。方法 報告1例肺泡蛋白沉著癥的相關臨床資料并復習相關文獻。結果肺泡蛋白沉著癥是一中罕見的肺部疾病，具有易誤診的特點，肺泡灌洗液外觀為乳白色的渾濁液體， PAS 染色陽性。全肺灌洗術是首選的治療方法，治療后有復發，引起近年研究GM-CSF替代

肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，簡稱PAP）是一種原因不明的罕見肺部疾病。它的顯著病理學特征是肺泡腔內及遠端細支氣管內蓄積大量的PAS（Perisodic acid-Schiff，過碘雪夫）染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白（SP-A，B，D）等混合物。主要是由于體內存在的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體導致肺泡巨噬細胞對表面活性物質的清除障礙所致。

1 病例摘要

患者，男，38 歲，家居公司職員，因\"干嗽、活動后氣促6個月余，加重1個月。\"入院。6個月前患者出現干咳，伴活動后氣促，在社區醫院行抗感染治療，自覺癥狀好轉。1個月前上述癥狀重，在外院老年科住院，抗感染治療無效，給予加強龍500mg/d沖擊治療5d無效且復查胸部CT檢查提示雙肺病變較前明顯增多，遂轉入我院收住我科。患者在家居公司從事10年，有10余年的吸煙史，吸煙指數10年·包。入院時一般情況可，呼吸略急促，口唇及肢端發紺，雙下肺可聞及少許細濕啰音。心率 108 次/min，律齊，無雜音。實驗室檢查：血氣分析：pH7.47， PCO2：34mmHg，PO2：47mmHg，氧飽和度 （SO2）86%。血常規：Hb 210g/L，乳酸脫氫酶（LDH）297.2U/L，癌胚抗原（CEA）12.64ng/mL，略高于正常值，血沉 （ESR）2mm/h，風濕全套及抗中性粒細胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）均為陰性。肺功能：輕度限制性通氣功能障礙；中度彌散功能障礙。胸部高分辨CT提示：雙肺彌漫性間質病變，呈\"地圖樣\"及\"鋪路石樣\"改變 （圖1）。支氣管肺泡灌洗液（如圖2）外觀為乳白色的渾濁液體，行PAS染色陽性，行CD4/CD8：1.02，小于正常值。結合病史、輔助檢查、典型影像學表現及支氣管肺泡灌洗液結果診斷為肺泡蛋白沉著癥。轉至省外醫院行全肺灌洗術后癥狀緩解。

2 討論

這是我院呼吸內科診斷的首例肺泡蛋白沉著癥病例，因此我對該疾患進行了如下的文獻復習：肺泡蛋白沉著癥（pulmonary alveolar proteinosis，簡稱PAP）是一種原因不明的罕見肺部疾病。最早由美國病理學家Rosen等于1958年首次提出[1]。它的顯著病理學特征是肺泡腔內及遠端細支氣管內蓄積大量的PAS（Perisodic acid-Schiff，過碘雪夫）染色陽性的磷脂及其各種表面活性蛋白（SP-A，B，D）等混合物。主要是由于體內存在的抗粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗體導致肺泡巨噬細胞對表面活性物質的清除障礙所致，PAP可發生于各年齡組，男性較女性多發，可分為先天性、特發性和繼發性PAP。

在臨床表現上，PAP主要癥狀表現為進行性呼吸困難[2]，常見還有輕、中度咳嗽，通常為干咳或有白粘痰。胸痛和咯血比較少見，少數可出現低熱，出現高熱常提示合并感染或合并其它疾病。相當一部分PAP患者常無臨床癥狀。雖然PAP患者胸部影像學改變明顯，但體格檢查常無明顯體征發現。胸部高分辨CT（HRCT）可呈磨玻璃、網格狀及斑片狀陰影，病變與周圍肺組織間常有明顯的界限且邊界不規則，形成較特征性的\"地圖樣\"，或見磨玻璃影及肺泡實變影與小葉間隔增厚交織形成\"鋪路石樣\"改變[3]，臨床胸部影像學的變化對于PAP的擬診有重要意義。該患者的胸部CT檢查提示雙肺病變呈上述表現，且病變范圍較大，但臨床表現中其呼吸困難癥狀嚴重程度與胸部CT檢查表現并不平行，與文獻報道的臨床癥狀與胸部CT檢查不平行一致。 PAP患者的支氣管肺泡灌洗液（BAFL）檢查對其診斷有特殊的價值，典型的PAP的BAFL外觀呈乳白色或離心后出現濃稠黃色沉淀物。在光鏡下可見BAFL中炎癥細胞間有大量形態不規則、大小不等的嗜酸性顆粒樣脂蛋白物質，PAS染色陽性，肺功能檢查主要表現為限制性通氣功能障礙，如FVC輕度降低，一氧化碳彌散（DLco2）功能減低。血氣分析常提示低氧血癥。血生化檢查最常見有血清乳酸脫氫酶（LDH）升高，大多數病例只有輕度增高。在支氣管肺泡灌洗后可自動恢復正常[4]。

因PAP無特征性的癥狀和體征，僅僅可靠臨床資料難以診斷，必須結合支氣管肺泡灌洗液檢查以及支氣管肺活檢等來確診。當同時出現以下情況時需考慮本病可能：①原因不明漸進性呼吸困難，經抗感染、抗結核、利尿治療無效，該患者在外院住院治療時給予抗感染及加強龍沖擊治療無效，且復查胸部CT檢查提示病變較前明顯加重；②胸部X線示雙肺彌漫性分布結節狀、羽毛狀、斑片狀及網狀陰影，自兩肺門向外放射，部分融合成片，類似肺水腫表現；③肺功能檢查最常表現為限制性肺通氣功能障礙和彌散障礙，不同程度的低氧血癥；④BAFL外觀呈乳白色或離心后出現濃稠黃色沉淀物，PAS染色陽性，AB染色陰性；⑤電子顯微鏡下肺泡壁和細胞漿內見特征性呈同心圓排列的層狀結構。但必須排除其它彌漫性肺疾病，如肺水腫、特發性肺間質纖維化等。 本病易與其它肺疾病相混淆而造成誤診。

治療：①全肺灌洗。自19世紀60年代Rogers等提出全肺灌洗術治療PAP以來，該方法成為PAP的首選并且是最為有效的治療方法，全肺灌洗可改善肺通氣和換氣功能，提高動脈血氧分壓，降低肺內分流，緩解患者癥狀，提高運動耐受能力及改善肺功能及提高患者5年的生存率[4]；②GM-CSF替代治療。近年來，PAP的治療最引人注目的突破為GM-CSF的替代療法。有皮下注射和吸入療法[5，6]；③血漿置換。對于那些GM-CSF替代治療或全肺灌洗（尤其反復灌洗）反應不佳的患者采用血漿置換療法[7]；④生物治療。生物治療是通過采用減少B淋巴細胞來降低抗GM-CSF的自身抗體的水平。如利用利妥昔單抗體治療PAP[8]；⑤肺移植[7]和骨髓移植治療[9]。如，動物實驗發現骨髓表明骨髓移植可能對繼發于髓性白血病者將是一有效的治療手段。上述治療手段尚處研究階段，臨床是否可行，尚需進一步論證。因此，繼續加強對病因、發病機制的研究是探索更有效的治療方法的基礎。

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[9]Pidala， J.， F. Khalil and H. Fernandez， Pulmonary alveolar proteinosis following allogeneic hematopoietic cell transplantation[J].Bone Marrow Transplantation， 2011，46（11）： 1480-1483.編輯/金昊天