我所高齡老年男性患者抗血小板治療的觀察報道

摘要：目的 對比我所高齡老年應用氯吡格雷與阿司匹林抗血小板治療的效果及安全性。方法 通過對我所57例高齡老年患者服用氯吡格雷75mg、阿司匹林100mg、氯吡格雷75mg+阿司匹林100mg，觀察開始治療3個月內發生輕微出血的區別。結果 阿司匹林+氯吡格雷組輕微出血的發生率明顯大于使用單一藥品組。結論 高齡老年患者在氯吡格雷100mg+阿司匹林75mg抗血小板治療的出血風險較大，不宜長期應用于血栓性疾病的二級預防。

關鍵詞：老年；氯吡格雷；阿司匹林；血栓性疾病；二級預防

循證醫學表明，抗血小板藥物可降低心腦血管血栓性疾病的發病率與病死率。阿司匹林和氯吡格雷均為國內外缺血性腦血管病二級預防指南推薦使用的抗血小板藥物[1]。很多臨床醫生傾向于在防治血栓性疾病的過程中進行抗血小板治療。應用氯吡格雷、阿司匹林、氯吡格雷+阿司匹林的抗血小板治療用于防治心肌梗死、腦血栓、血栓栓塞引起的并發癥。

1 臨床資料

選擇2015年8月～12月57例80歲以上抗血小板聚集治療的高齡老年患者，年齡分布在80～90歲，1年內未發現明顯出血跡象的高齡老年患者進行抗血小板治療。由于我所基本為男性老年患者，故57例患者均為男性，將57例老年患者按其服用藥物的種類分為兩組：單一藥品組：阿司匹林100mg/d（拜耳）抗血小板聚集治療為43例，氯吡格雷75mg/d（波立維）抗血小板治療6例，聯合組：為阿司匹林100mg/d聯合氯吡格雷75mg/d抗血小板治療8例，觀測統計時間為開始抗血小板聚集治療后3個月。

發現單阿司匹林組發生1例輕微皮下癲痕，應用氯吡格雷組未發現明顯出血病例，聯合組用藥1個月左右出現1例手前臂皮下癲痕，1例球結膜下出血，1例發生消化道出血。聯合組出現出血的患者在發現出血后均停藥1w后改用氯吡格雷，均未再發現明顯出血。阿司匹林組1例患者停藥1w后繼續服用阿司匹林后仍發現出血傾向后停用抗血小板治療，見表1。

通過上表兩組患者服用藥物，輕微出血例數比較，χ2=9.398，P<0.01，差異具有統計學意義，聯合用藥組發生輕微出血比例高于單一藥品組患者。聯合組治療病例發生輕微出血的發生率占37.0%，而單一藥品組發生輕微出血的發生率占2.0%，比較聯合治療與單一藥品治療輕微出血的發生率，說明阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg聯合組出血的發生率明顯大于使用單一藥品組。

2 討論

血小板在正常血液循環中處于靜息狀態。當活化因子作用下，血小板發生粘附、變形、聚集和釋放等活化反應。血小板活化與血栓性疾病密切有關。抗血小板藥物能夠抗血小板粘附性和聚集性，防止血栓形成。抗血小板聚集藥物已成為單獨的一類藥物在血栓性疾病中得到廣泛的應用，它們在缺血性腦卒中的預防和治療中起著尚無法替代的作用。阿司匹林通過抑制血小板代謝過程中的環氧化酶起到抗血小板的作用，阻止血栓形成，氯吡格雷能選擇性及特異性干擾ADP介導的血小板的活化，使血小板不能進一步相互聚集。研究證實，阿司匹林不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增強了阿司匹林對膠原誘導血小板聚集的作用效果，二者聯合使用具有協同作用。多項臨床試驗證明氯吡格雷+阿司匹林的聯合抗血小板治療應用于有過近期發生的中風、心肌梗死或確診外周動脈疾病的患者，治療后可減少動脈粥樣硬化事件的發生，在防治（心肌梗死、中風和血管性死亡）的收益比單用阿司匹林收益更大[2]。

首都醫科大學附屬北京天壇醫院的王擁軍教授2013年作為公布了\"氯吡格雷用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群研究\"的研究結果。在短暫性腦缺血發作（TIA）或小卒中后應用阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg聯合治療在降低卒中復發風險方面優于阿司匹林單藥治療，且不增加嚴重出血風險。王擁軍教授推薦應用的聯合抗血小板治療的時間窗口為21d，說明聯合治療在短期內的收益是肯定的，我所高齡患者聯合抗血小板治療3例發生皮下出血或消化道出血的患者均發生在3w以后。因此我認為大于3w以上的聯合應用需要更多的研究證據支持，臨床實踐中也確實發現高齡患者使用阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療明顯增加出血，北京協和醫院紀寶華教授報告在北京協和醫院47名80歲以上老年人，聯合抗血小板治療后導致的大出血、危及生命或需要輸血/輸血小板共8例[3]，中國學者易湛苗、唐惠林等在2011年11月在中國藥學大會暨第11屆中國藥師周發表研究結論：阿司匹林或者氯吡格雷單獨使用相比，阿司匹林與氯吡格雷聯合使用在減少腦卒中復發率和微栓子信號方面更有效，但在隨訪期內不能減少TIA、心肌梗死或心血管死亡的發生率，同時增加了出血的不良事件。加拿大溫哥華海岸健康研究所的Oscar R.Benavente博士在2012年國際卒中大會上報告的一項隨機多中心試驗顯示，阿司匹林325mg+氯吡格雷75mg用于卒中二級預防的效果并不優于阿司匹林單藥，而且主要出血發生率和患者死亡率明顯高于后者。

高齡老年人心腦血管疾病及代謝疾病發病率高，合并癥及其他危險因素增高，各個臟器不斷老化，功能不斷下降，存在多種影響出血風險因子，>65歲老年本來就是HAS-BLED積分評價出血傾向獨立的風險因素，高齡老年人同時對藥物耐受性差，容易出現藥物的不良反應，尤其是在高齡老年人大多接受多種藥物治療，合用藥物數量跟藥物不良反應呈正相關，5種藥物以上同時使用將使藥物不良反應的發生提高19.8%～81.4%，我所高齡老年患者應用阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg聯合治療發生輕微出血的比例較大，大大高出很多文獻報道的有關氯吡格雷和阿司匹林聯合應用出血不良反應發生率，可能與患者高齡所帶來的出血高風險因素及服用多種藥物相關，雖然樣本較小，隨機性較大，意義有限，然而我仍然認為在高齡老年患者在長期應用聯合阿司匹林+氯吡格雷抗血小板治療的二級預防的應慎重，所以把阿司匹林+氯吡格雷聯合使用作為心肌梗死、腦卒中在高齡老年患者作為二級預防用藥的方法長期應用值得進一步探討，期待更多的研究解決臨床更加細微的問題。

參考文獻：

[1]BornsteinN.Antiplateletsinsecondarystrokepreven-tion[J].FrontNeurol，2011，2（36）：1-6.

[2]胡君茹，姜華，劉效栓.阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的研究進展[J].中國藥房，2013（08）.

[3]中華醫學會心血管病學會，中華心血管病雜志編輯委員會.不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南[J].中華心血管病雜志，2007，35：299.

編輯/周蕓霏