應對苯二氮卓類藥物對神經系統的不良反應之策

吳永鵬+劉燕

【中圖分類號】R986.07 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2016）11-0-01

三唑侖、溴西泮、氯普唑侖、咪達唑侖、奧沙西泮、氟西泮、羥基安定、艾司唑侖、阿普唑侖、替馬西泮、氯氮?、夸西泮、勞拉西泮、地西泮、硝基安定、氟硝基安定等苯二氮卓類藥物。這類藥物有幾十種之多。這類藥物大多用于失眠、抗驚厥、抗焦慮等。但每個藥物之間也有作用上的差別。但這類藥物在使用中，其不良反應很多，尤其是神經系統的不良反應，需要用藥者多加防范。

殘留效應：晚上口服這類藥物后，白天仍然殘留這類藥物的效應，產生了不良反應，如宿醉效應、頭暈、嗜睡、記憶力下降、精神活動損傷、乏力等癥狀，若應用劑量過大時，可致暫時性記憶缺失，劑量再大時，可見到共濟失調。殘留效應程度和服用藥物的劑量、藥物的半衰期及藥物自身性質有關聯。服用苯二氮卓類者，因影響運動和精神功能，降低靈活性及反應時間延長，用藥者不能自覺，易招致車禍或意外。對于要求高度集中注意的職業如駕駛員、精密儀器使用者、高空作業者等來說，應警惕其操作事故的發生。這些反應與酒精飲用過度相似。

在應用這類藥物的過程中，如果飲酒時間和用藥時間相近，飲酒（乙醇）會增強其中樞的抑制作用，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷、嚴重者可致死。究其原因，苯二氮卓類藥物和乙醇對中樞神經系統的作用有相加作用，乙醇可增加苯二氮卓類藥物的吸收，使血藥濃度升高，而苯二氮卓類藥物又使乙醇對中樞神經的毒性反應增加20%---30%。苯二氮卓類藥物的種類、用藥量、和飲酒的量決定了對中樞神經損害的程度，其中地西泮最嚴重。使用這類藥物時，莫飲酒。

遺忘效應：逆行性遺忘是這類藥物在鎮靜催眠的同時，產生的不良反應，逆行性遺忘是在用藥后不能記憶信息。導致的可逆性的遺忘現象，識別能力減退，應與藥物的種類及血漿濃度和應用的劑量相關聯，血漿中藥物濃度越高，遺忘程度也就越發嚴重。尤其不適用于繁重的腦力勞動及學習或考試時的患者應用。如果需要服用藥物催眠，白天還要從事腦力勞動，應考慮三唑侖，該藥產生的白天嗜睡作用相對小。

停藥效應：苯二氮卓類安眠藥物輕易不成癮，但可產生依懶性。如常見的是停藥反跳性失眠，反跳性失眠是一種精神病及大腦功能紊亂的癥狀，體現為睡眠紊亂。常見于服用短效或中效藥物的患者停藥物后的2---3日出現，半衰期長的藥物則在停藥后10---20天發生，撤藥癥狀中，表現的癥狀為睡眠困難，異常的激惹狀態和神經質等癥狀，有些癥狀較嚴重，如精神錯亂、焦慮、興奮、驚厥、顫抖、眩暈、肌肉痙攣、異常多汗等。嚴重的撤藥癥狀多見于長期服用過量的患者，也有常規劑量按時服藥，切血藥濃度穩定，切安全有效的范圍內，但服藥時間長，如果停藥后，也可出現反跳性失眠，神經質等。半衰期短的藥物停藥后發生快而嚴重。至于地西泮、氯氮卓類藥物等的活性代謝產物及奧沙西泮等，在血液內可持續數日至數周，停藥后，如果發生失眠反跳現象，要在10---20日之后才出現。又如每天使用地西泮60---120毫克，停藥癥狀持續6周以上。癲癎患者突然停藥可引起癲癎持續狀態。嚴重的精神抑郁可使病情加重，甚至產生自殺傾向。三唑侖對有些病例易致激惹和攻擊行為，應采取預防措施，歐洲有些國家已經停用。告誡長期使用這類藥物者，不得自行停藥。

特殊人群：老年人的中樞神經對這類藥物較敏感，靜脈注射時可出現呼吸暫停、低血壓、心動過緩甚至心跳停止。老人即使使用這類藥物的劑量在安全范圍內，血藥濃度也在安全范圍，但對體弱的患者依舊而產生過度鎮靜、精神錯亂、定向力障礙、虛脫、甚至可解脫抑制而情緒激動。老人低蛋白血癥更易發生這些不良反應。而肝身功能損害者可使這類藥物的半衰期更延長，不良反應更嚴重，這些不良反應發生率較中年人高出一倍。我們建議，老年人使用這類藥物時，盡可能的避免使用，對入睡困難和中途易醒的老年患者而言，可選短、中長半衰期的藥物，早醒的患者可選用半衰期長的藥物；對于一過性失眠的患者，可用或不用這類藥物，即使要用，也只是一次或二次；短期失眠者，從小劑量開始，最好有間隔，用藥期不宜超過2周。對于慢性失眠者，應服用最小劑量以維持，盡量使用半衰期短的藥物。這是老人克服苯二氮卓類安眠藥物產生對神經系統不良反應的有效措施。小兒的中樞神經對苯二氮卓類藥物特別敏感，不易將這類藥物代謝為無活性的產物，因此中樞神經可持久的抑制。新生兒使用這類藥物及其代謝產物后，療程稍長，容易積聚，使新生兒嗜睡，哺乳困難，體重下降。如嬰幼兒靜脈注射地西泮后，可見到異常反應，有兩眼求上翻、凝視、無意識笑、步態不穩等。氟西泮、氯硝西泮、奧沙西泮及其代謝產物可入乳汁，新生兒代謝這類藥物較成人慢，不提倡嬰幼兒應用這類藥物。孕婦后應用這類藥物（特別是孕3個月內）應用氯氮卓和地西泮有增加胎兒致畸的危險，其它苯二氮卓類也有此可能，除發生癲癇外，最好不用這類藥物。在妊娠的最后數周內應用這類藥，可使新生兒中樞活動有所抑制，在分娩或分娩時用該類藥物，導致出生的新生兒肌張力軟弱，嗜睡、拒吮。特殊人群應慎用或禁用這類藥物。

依賴成癮性：藥物依賴成癮性主要是精神及軀體方面的，大多數用藥者服用該類藥物的2周或2周以上，催眠效果就明顯下降，長期使用就有成癮的發生可能，停藥后失眠反而加重。苯二氮卓類安眠藥物產生藥物依賴性的模式為：失眠或焦慮→苯二氮卓類安眠藥物治療→出現反跳性失眠→需要加大藥物量治療→產生耐受性→需要加大藥物量治療→出現藥物依賴→無法終止治療。有患者應用這類藥物長達幾十年，早已產生依賴成癮性，其依賴成癮性十分符合這種模式，在終止用藥的過程中十分痛苦，戒斷癥狀嚴重，反饋給我們終止用藥有想自殺的心理。對于患有嚴重抑郁病的患者，使用這類藥物可使病情進一步加重，自殺的傾向愈加明顯應采取必要的措施。患有抑郁癥的患者最好同時再應用抗抑郁藥物。也建議長期失眠者，尋找失眠的原因，或找心理醫生進行心理及行為方面的治療，這類藥長期或大量使用時易成癮，尤其是和易成癮的藥物合用，如嗎啡類藥物，更是易成癮。停藥時，為了避免反跳失眠的發生，在用藥時從產生療效的小劑量開始，并在停藥時逐漸緩慢的停止。也可用替代療法，即一種藥物使用一段時間后，大約1-3月，換另一種藥物，逐漸緩慢停用前一種藥物，增加后一種藥物的量，逐漸過度。對于有些失眠癥使用這類藥療效不佳時，如睡眠時相前移、延遲綜合征等，可考慮行為療法。