纈沙坦聯合小劑量雷公藤多苷治療2型糖尿病腎病蛋白尿的療效觀察

蘇保國+李海紅+馬永宏

【中圖分類號】R586.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2016）11-0-01

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，約1/3的糖尿病患者會發展為糖尿病腎病[1]，蛋白尿是糖尿病腎病的特征性標志。最終發展為終末期腎病，到前為止，由于臨床治療效果有限不少學者仍在積極尋找更有效的方法。我院內科從2012年1月-2015年12月對56例糖尿病腎病住院及門診患者在常規治療基礎上加纈沙坦聯合小劑量雷公藤多苷片，降低尿蛋白療效確切，現報告如下。

1.資料與方法

1.1一般資料 所有病例入選時均簽訂知情同意書、符合《糖尿病腎病診斷標準》[2]：①確診2型糖尿病腎病時間超過5年，或有糖尿病視網膜病變；②持續蛋白尿，24h尿蛋白定量>300mg/d；③臨床和實驗室檢查排除其它腎臟疾病。入選時均排除以下情況：①嚴重在心臟疾患及嚴重高血壓且難以控制者；②血液系統疾病，白細胞、紅細胞、血小板值低于正常者；③近期感染者及乙型肝炎患者；④雙腎動脈狹窄；⑤無糖尿病視網膜病變者。按住院及門診患者登記序號，單號28例為治療組，男15例，女13例，年齡47～75歲，平均（62.1±7.3）歲，病程2～18年；雙號對照組28例，男16例，女12例，年齡45～72歲，平均（57.2±7.9）歲，病程1～16年。兩組在性別、年齡、病程、體重指數等方面比較差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者入院后根據病情均給予優質低蛋白飲食.06～0.80g·kg-1·d-1，控制血糖：空腹血糖<6.1mmol/L，餐后血糖<8.0mmol/L，糖化血紅蛋白血糖<7.0%；降壓，血壓控制在130～125/80～75mmHg以下等常規治療，為對照組。治療組在對照組治療基礎上給予纈沙坦膠囊（海南澳美華制藥有限公司，國藥準字H20030153）80～160 mg口服，每日一次、小劑量雷公藤多苷（安徽新隴海藥業有限公司，國藥準字E34021048）0.5mg·kg-1·d-1，分三次口服。兩組療程均為6個月，治療期間每月檢測血、尿常規及肝、腎功能各一次，出現ALT或AST升高超過正常值2.5倍或WBC<3.5×109/L時停服雷公藤多苷，治療結束后進行療效評估。

1.3 觀察指標 所有患者在用藥開始及治療后觀察以下項目：24h尿蛋白定量、BUN、CRE、Ccr、ALB、ALT、AST， WBC、RBC、PLT。治療初每2周復查肝腎功能、血常規，1月后每月復查肝腎功能、血常規。治療組治療過程中出現ALT、AST超過正常高值2.5倍或WBC、RBC、PLT低于正常低值時停用雷公藤多苷。

1.4 療效判斷[3] 顯效：癥狀、體癥消失，24h尿蛋白定量下降50%以上，BUN、Ccr下降30%以上；有效：癥狀好轉，24h尿蛋白定量下降20%～50%，BUN、Ccr下降30%以下；無效：癥狀及24h尿蛋白定量、BUN、Ccr均無改善，甚至加重。顯效+有效=總有效

1.5 統計學方法 計量資料用均值±標準差（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用X2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組療效比較，見表1

2.2兩組治療前后24h尿蛋白、ALB、BUN、Scr、Ccr比較，見表2

2.4不良反應 兩組患者在治療過程中均未發現明顯的不良反應。

3.討論

糖尿病腎病的發生及發展是多因素綜合作用的結果，研究證實糖尿病腎病早期腎臟局部存在腎素-血管緊張素系統（RAS）的激活，RAS的激活可導致腎小球的高濾過、高灌注和高壓力，同時可通過非血流動力學效應影響足細胞相關蛋白的表達和足細胞在腎小球基底膜的附著，引起出現蛋白尿[4]。而足細胞是腎小球中最容易受到損傷的細胞成分，在高糖環境下發生表型轉換、脫落、凋亡，使足細胞骨架結構改變，數目和密度減少、足突寬度增加，導致足細胞損傷其結構和功能紊亂，破壞腎小球濾過屏障的完整性等變化與蛋白尿的發生密切相關[5]。近年來研究表明炎癥是糖尿病腎病發生與持續進展的重要因素，是一種慢性低度、代謝引發的炎癥。纈沙坦除了具有降壓作用外，還被廣泛用于降低蛋白尿。這是由于纈沙坦不僅可以降低腎小球毛細血管靜水壓，改善腎小球基底膜選擇通透性，減少蛋白的濾出，同時能夠減少腎小球系膜細胞對大分子物質的攝取和清除能力，另外，纈沙坦可能通過拮抗血管緊張素受體II過度活化從而減少高糖誘導的足細胞凋亡[6]。臨床試驗表明血管緊張素II受體拮抗劑可通過血流動力學及非血流動力學的作用延緩糖尿病腎病的進展，且血管緊張素II受體拮抗劑可有效減少連脲霉素誘導的糖尿病大鼠的足細胞損傷[7]。動物實驗也顯示了糖尿病大鼠致足細胞損傷后，使用ACEI或ARB能恢復足細胞的數量與形態，減少腎小球硬化等，從而減少尿蛋白[4]。DKD指南推薦對于正常血壓的糖尿病患者，已經存在大量蛋白尿或微量蛋白尿，應盡早、盡快應用ACEI或ARB類藥物。雷公藤多苷具有保護足細胞結構、修復足細胞損傷及抑制炎癥反應的作用[8]。經雷公藤多苷治療的糖尿病大鼠足細胞損傷較模型組明顯減輕，它可穩定足細胞的細胞骨架，拮抗嘌呤霉素對足細胞的損傷，恢復足細胞骨架結構和相關分子的表達[9]。雷公藤多苷的副反應主要表現為骨髓抑制、肝損害、腎功能及性腺損害等與劑量及使用時間呈正比，本文治療組應用小劑量雷公藤多苷0.5mg·kg-1·d-1時未出現不良反應，但需要密切注意老年、原有肝腎功能異常患者，若發現肝功異常或加重，白細胞計數異常降低，應停服，并給予適當的處理。本組結果顯示， 治療組顯效率42.9%，總有效率89.2%；對照組顯效率21.4%，總有效率64.3%，兩組比較有統計學意義（P<0.05）；兩組治療后24h尿蛋白定量下降（P<0.05），ALB上升，且治療組與對照組比較有統計學意義（P<0.05）；兩組治療前后BUN、Scr、Ccr、ALT、AST、WBC、RBC）、PLT比較無統計學意義（P>0.05），由于應用纈沙坦后，血管緊張素受體II效應被阻斷，腎小球出球小動脈擴張，球內壓、灌注及濾過降低，即有可能導致血清肌酐水平升高。若上升幅度<35%是正常反應，不應停藥；但是，如果上升幅度>35%則為異常反應，此時應該及時停用纈沙坦[10]。

提示在常規治療基礎上加纈沙坦聯合小劑量雷公藤多苷降低2型糖尿病腎病尿蛋白作用明顯，未發現明顯的不良反應，使用安全、方便，值得臨床推廣。本研究例數較少，時間短，確切療效還需要大量多中心隨機對照的長時間臨床研究證實。

參考文獻

[1] Farag YM，AI Wakcel JS. Diabetic nephropathy in the Arab Gulf countries. Nephron Clin pract， 2011，119（4）：c317-c323.

[2] 中華醫學會.臨床診療指南腎臟病學分冊[M].北京：人民衛生出版社，2011：110.

[3] 王維平，何萍等. 來氟米特聯合纈沙坦及胰激肽原酶治療糖尿病腎病的療效觀察[ J.中國中西醫結合腎病雜志，2014，15（3）：237.

[4] 陳灝珠. 林為果 .實用內科學[M]. 13版.北京：人民衛生出版社，2009：2310.

[5] 邵德翠，陸利民. 腎素-血管緊張素系統在糖尿病腎病腎臟足細胞損傷中的作用[J. 生理科學進展，2011，42（4）：246-250.

[6] 李銳釗，章斌等. 纈沙坦對高糖誘導腎小球足細胞活化T細胞核因子2活化劑細胞凋亡的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32（6）：455-459.

[7] MIFSUD SA .ALIEN TJ.BERTRAM JF. ct al.Podocyte fool process broadening in experimental diabetic nephropathy： amelioration with rennin-angiotensin .blockade[J].Diabetologia，2001，44（7）：878-882.

[8] 嚴小倩，魯盈. 雷公藤多苷治療糖尿病腎病的利與弊[J]. 中國中西醫結合腎病雜志，2014，15（7）：654-655.

[9] 鄭云，郝麗，潘夢舒，等. 雷公藤多苷對糖尿病大鼠足細胞變的影響[J]. 中華腎臟病雜志，2011，27（4）：288-292.

[10] 諶貽璞 .腎內科學[M].2版.北京：人民衛生出版社，2015：69.