多西他賽致外滲性皮膚損傷80例治療方法及療效分析

林 欣，何 珂，黃朝芳，陳求薇

多西他賽致外滲性皮膚損傷80例治療方法及療效分析

林 欣，何 珂，黃朝芳，陳求薇

目的探討多西他賽致外滲性皮膚損傷的治療方法。方法80例經(jīng)多西他賽治療乳腺癌后出現(xiàn)外滲性皮膚損傷患者隨機分為A、B、C、D組，每組20例。A組給予透明質(zhì)酸酶皮下注射，B組給予地塞米松磷酸鈉注射液皮下注射，C組給予注射透明質(zhì)酸酶及地塞米松混合液，D組于皮損表面外涂多磺酸黏多糖。觀察各組的治療效果及治療后14 d內(nèi)皮膚愈合率及愈合時間。結(jié)果治療后各組皮膚損傷面積均隨治療時間延長而呈逐漸下降趨勢，其中C組下降最快，其次為A組、B組，D組下降最慢。治療后3、6、9、12 d各組皮膚損傷面積組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。治療后14 d，各組愈合率有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）,其中C組最高為100%，其次為A組（70.0%）、B組（60.0%），D組最低（50.0%）。各組愈合時間顯著不同（P＜0.01），其中C組最短，其次為A組、B組，D組愈合時間最長。結(jié)論透明質(zhì)酸酶、地塞米松局部注射以及多磺酸粘多糖外涂均是治療多西他賽致外滲性皮膚損傷的有效方法，而透明質(zhì)酸酶與地塞米松局部注射聯(lián)用療效最佳。

多西他賽；外滲；皮膚損傷；透明質(zhì)酸酶；地塞米松；療效

血管內(nèi)化療藥物外滲導(dǎo)致皮膚損傷是常見的藥物不良反應(yīng)之一，可引起皮膚局部紅腫、破潰、壞死，嚴重者可導(dǎo)致肢體功能障礙，嚴重影響化療的進程和療效[1-2]。多西他賽又名多西紫杉醇，是一種新型抗腫瘤藥，目前主要用于實體瘤，如卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌等的治療，在臨床上應(yīng)用廣泛。近年來發(fā)現(xiàn)該藥血管外滲漏后，可引起嚴重組織壞死、潰瘍形成等不良反應(yīng)[3-4]，并且目前尚缺乏有效的防治措施。為了探討多西他賽外滲性皮膚損傷的有效治療措施，本研究對比分析了透明質(zhì)酸酶、地塞米松及多磺酸黏多糖對多西他賽外滲性皮膚損傷的治療效果。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2013年3月～2016年2月本中心收治的經(jīng)多西他賽治療乳腺癌后出現(xiàn)外滲性皮膚損傷患者80例為觀察對象，均為女性，均采用多西他賽注射液（江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20093850）75 mg/m2劑量化療，于手背淺靜脈注射，每3 w注射1次，就診時外滲性皮膚損傷均表現(xiàn)為皮膚疼痛，并出現(xiàn)紅斑、起泡、脫皮、潰瘍或壞死。按照就診時間依次編號，采用隨機數(shù)字表法將患者隨機分為A、B、C、D組，每組20例，各組年齡、就診時皮膚損傷程度及面積比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

1.2 治療方法 一旦確診外滲性皮膚損傷后立即給予治療，A組給予注射透明質(zhì)酸酶 （上海第一生化制藥有限公司，國藥準字H31022111），配制成150 U/ml濃度，以皮損中央為中心，分別于3、6、9、12點鐘方向于皮損外圍皮下注射，每一注射點注射1 m l，僅注射1次。B組采用注射1 mg/ml地塞米松磷酸鈉注射液 （吉林敖東藥業(yè)有限公司，國藥準字H22022889）治療，注射量及方式同A組；C組給予注射透明質(zhì)酸酶及地塞米松混合液，含75 U/ml注射用透明質(zhì)酸酶及1 mg/ml地塞米松磷酸鈉注射液，注射劑量及方式同A組；D組于皮損表面外涂多磺酸黏多糖 （德國Mobilat Produktions GmbH，國藥準字H20110296），完全覆蓋損傷部位，1次/d。

1.3 觀察指標 皮膚損傷程度根據(jù)WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標準，Ⅰ度為皮膚出現(xiàn)紅斑；Ⅱ度為干性脫水、水泡、瘙癢；Ⅲ度為濕性脫皮、潰瘍；Ⅳ度為剝脫性皮炎、壞死。皮膚損傷面積=損傷處最長垂直長度×最長水平長度。分別于治療后3、6、9、12、14 d，觀察記錄患者皮膚損傷面積變化，統(tǒng)計各組皮膚愈合率及愈合時間。皮膚愈合標準為皮膚無紅腫、充血，潰瘍愈合，疼痛消失。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以均值±標準差表示，組間比較采用One-Way ANOVA；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療后皮膚損傷面積變化 治療后各組皮膚損傷面積均隨治療時間延長而呈逐漸下降趨勢，其中C組下降最快，其次為A組、B組，D組下降最慢。在治療后3、6、9、12 d，各組皮膚損傷面積組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），C組最低，其次為A組、B組，D組最高。治療后14 d各組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

表1 各組治療前后皮膚損傷面積（mm2）

2.2 各組愈合率及愈合時間比較 截止治療后14 d，各組愈合率有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），其中C組最高，其次為A組、B組，D組最低。各組愈合時間顯著不同（P＜0.01），其中C組最短，其次為A組、B組，D組最長。見表2。

表2 各組愈合率及愈合時間比較（n=20)

3 討論

多西他賽為一種新型的細胞周期特異性抗腫瘤藥物，作用于M期細胞，抑制細胞有絲分裂，從而殺傷腫瘤細胞。多西他賽的給藥途徑為靜脈給藥，與其他化療藥物一樣可引起外滲性皮膚損傷。但目前有關(guān)多西他賽外滲所致皮膚損傷研究多集中在動物實驗階段，Zhu等[5]制備了多西他賽外滲致大鼠皮膚損傷模型，發(fā)現(xiàn)皮膚損傷主要包括注射區(qū)紅腫、起泡，并且可形成皮膚潰瘍。目前臨床上有關(guān)多西他賽外滲致皮膚損傷多為個案報道，主要表現(xiàn)為皮膚紅腫、水泡，嚴重者可出現(xiàn)皮膚潰瘍、甚至組織壞死[3-4]。本研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽致外滲性皮膚損傷主要表現(xiàn)為注射點周圍紅斑、水泡、瘙癢、潰瘍，并伴有損傷處疼痛。按照WHO規(guī)定的抗腫瘤藥物致皮膚損傷分度，其中以Ⅰ度為主，無Ⅳ度患者。

透明質(zhì)酸酶能夠降低體內(nèi)透明質(zhì)酸活性，提高組織中液體滲透能力，臨床上常用于加速皮下或肌肉注射藥物的吸收，促進手術(shù)或創(chuàng)傷后局部組織水腫的消散。近年來用于治療化療藥物所致的外滲性皮膚損傷的動物實驗及臨床研究發(fā)現(xiàn)，透明質(zhì)酸酶有助于促進皮膚損傷的愈合[6-9]。地塞米松具有抗炎和抗過敏作用，能夠抑制炎癥細胞和炎癥介質(zhì)的釋放。研究發(fā)現(xiàn)地塞米松用于化療藥物引起的外滲性組織損傷具有一定療效[10-11]。本研究結(jié)果表明，上述治療方法均能促進皮膚損傷的愈合，兩者聯(lián)合應(yīng)用可使損傷愈合率更高，愈合更快，療效更佳。這與朱其聰?shù)萚11]報道的透明質(zhì)酸酶與地塞米松治療長春瑞濱所致的大鼠外滲性皮膚損傷療效相似。其作用機制目前仍不明確，可能是由于透明質(zhì)酸酶促進藥物吸收，地塞米松抑制炎癥反應(yīng)，兩者聯(lián)用起到協(xié)同作用。

多磺酸粘多糖是由若干磺酸化的 D-葡萄糖醛酸與 N-乙酰-D-多乳糖胺組成的二糖單元連接而成，它通過促進間葉細胞的合成以及恢復(fù)細胞間物質(zhì)保持水分的能力，從而促進結(jié)締組織的再生，阻止局部炎癥的發(fā)展，并加速血腫的吸收，臨床上多用于各種原因引起的淺表性靜脈炎、水腫、挫傷、血腫等的治療，且對5-氟尿嘧啶所致的靜脈炎具有一定的療效[12]。本研究通過外涂多磺酸粘多糖治療多西他賽所致的外滲性皮膚損傷，結(jié)果表明多磺酸粘多糖能夠有效抑制皮膚炎癥反應(yīng)，促進皮膚愈合，具有一定療效。但與透明質(zhì)酸酶及地塞米松相比，療效略差。但該方法應(yīng)用方便，是否能聯(lián)合透明質(zhì)酸酶或地塞米松局部注射用于治療多西他賽外滲致皮膚損傷，仍有待于進一步研究。

綜上所述，透明質(zhì)酸酶、地塞米松局部注射以及多磺酸粘多糖外涂均是治療多西他賽致外滲性皮膚損傷的有效方法，而透明質(zhì)酸酶與地塞米松局部注射聯(lián)用療效最佳。

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Treatment and efficacy analysis of 80 cases of extravasation skin injury caused by docetaxel

Lin Xin,He Ke,Huang Chaofang,Chen Qiuwei Cancer Center,Central Hospital 187 of PLA,Haikou,Hainan,571159,China

Objective To explore the treatment of extravasation skin injury caused by docetaxel.MethodsA total of 80 patients with extravasation skin injury after the treatment of breast cancer with docetaxel were selected and random ly divided into groups A,B,C and D(n=20,respectively).Group A was injected with hyaluronidase subcutaneously,group B with dexamethasone sodium phosphate injection subcutaneously,and group C with the mixture of hyaluronidase and dexamethasone;the surface of skin injury in group D was applied with MPS.The efficacy and skin healing rate and healing time in the four groups within 14 days after the treatment were observed.ResultsThe areas of skin injury in the four groups decreased with the extension of the time oftreatment,and the area in group C decreased the fastest,followed by groups A and B,and that in group D decreased the slowest.The areas of skin injury in the four groups showed statistical difference on the 3rd,6th,9th,and 12th day after the treatment(P＜0.01).On the 14th day after the treatment,the healing rate in the four groups was obviously different(P＜0.01)and is the highest in group C (100%),followed by that in group A(70.0%),group B(60.0%),and group D(50.0%).The healing time in the four groups was also significantly different(P＜0.01)and the shortest in group C,followed by that in groups A and B.The healing time in group D was the longest.ConclusionLocal injection of hyaluronidase and dexamethasone and external application of MPS are effective on the treatment of extravasation skin injury caused by docetaxel,while the combination of hyaluronidase and dexamethasone has the best effects.

docetaxel;extravasation skin injury;hyaluronidase,dexamethasone;efficacy

R 730.53

A

1004-0188（2016）12-1484-04

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.12.042

2016-05-30）

571159海口，解放軍187醫(yī)院腫瘤中心