淺析制藥生產過程的質量風險管理

摘要：藥品質量安全是確保安全用藥的前提，但近年來制藥生產過程中的質量風險問題嚴峻。文章綜述統計學在藥品質量管理中的應用，并分析統計學在藥品質量管理中的適用性，為藥品生產過程中的質量管理提供一定的理論支持。

關鍵詞：制藥生產；統計學；質量管理；質量風險；藥品安全 文獻標識碼：A

中圖分類號：R954 文章編號：1009-2374（2016）33-0175-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2016.33.086

隨著科學技術的推進式發展，治療各種疾病及不同治療效果的藥物層出不窮，人們在得益于新型藥物的治療的同時，也同樣面臨藥物質量帶來的風險。隨著我國藥檢工作的不斷推進，人們對藥品質量風險的關注度也普遍提升。為了應對藥品生產過程中的質量風險問題，國家出臺了一系列的法規、政策，也投入更多的人力、物力致力于藥品質量風險的研究。在此研究背景下，本文主要根據文獻資料對制藥生產過程的質量風險管理流程進行綜述，并分析統計學在制藥生產過程質量管理應用中的適用性。

1 制藥生產過程質量風險管理流程

質量風險管理是貫穿于藥品生產過程的質量風險評估、控制、溝通及審核回顧的過程。實現對制藥生產過程質量風險的有效管理，需要熟悉風險管理的流程。對風險管理流程的把控是實施風險管理、有效降低制藥過程質量風險的前提和基礎。因此，本文首先對風險管理的流程進行概述。將制藥過程質量風險管理分為四個步驟：風險評估、風險控制、風險溝通和風險審核及回顧。

1.1 風險評估

風險評估是進行風險管理的首要工作，風險評估主要包括了對風險的識別、分析以及風險分析過后的風險評價環節。這三個環節的主要工作是弄清楚可能產生的風險、風險發生率和后果的嚴重程度及對風險的評級。有效的風險評估工作需要企業建立完善的風險評估團隊，并應使團隊包括各方面的評估專業人員，他們應對藥物生產過程中的每個環節有深入的了解，如人員、廠房、設施、設備、物料、產品等，并對生產過程中的風險有較為全面正確的認識，能夠利用專業知識進行有效的風險評估。

其中，風險識別環節的有效進行，需要企業相關人員能夠對風險有較為敏銳的識別，可以參考并利用已有的風險識別經驗和信息。可參考的資料主要來源于產品的生產數據資料。產品的數據資料可以形成對可靠質量水平的控制標準，當出現偏離一般生產水平的質量時，認定為可能會出現風險。相關風險識別理論，風險識別理論能夠為風險識別提供理論參考，實現定量評判風險出現的可能性。風險識別的研究過程中會產生一系列識別指標，根據已有的指標進行風險識別不僅可以提高識別效率，也能在一定程度上提高風險識別的準確性。

在識別風險后，對風險的分析十分重要。風險分析的主要目的是判斷出現這個風險的可能性有多大，對風險的嚴重性和可能性進行分析判斷，并通過對結果的分析，形成風險程度評價表。在風險分析這一步驟中，我們可以使用所有可用的信息對已識別的風險進行估計。風險分析對風險評估的準確性影響也較大。

風險評價即評估該風險發生后影響的嚴重程度。在進行風險評估之前，應預先建立一個風險標準，在這個過程中，會使用到風險指數矩陣圖，然后根據風險發生的可能性和嚴重性來綜合評價風險等級。

1.2 風險控制

風險控制是風險管理的最終目的，將風險控制在一定的可接受范圍內是評價風險管理效果的有效指標。風險控制是在風險評估的基礎之上進行的，根據風險評估的結果，分析風險控制的范圍和可能性，然后采取措施降低風險。風險控制過程的關鍵問題是：（1）判斷評估后的風險是否超出了風險控制的水平。當風險超出可接受的范圍時，就要采取有關措施進行風險控制，以盡可能降低風險；（2）企業在降低風險中的可能性。任何風險都有產生損失的可能性，因此企業利用現有的風險管理水平，尋求風險的進一步降低，始終是風險管理的有效措施，也是降低企業可能性損失的有效方式；（3）分析風險，找出風險的可能性來源。風險具有不可預估性，因此找到風險的可能性來源是風險控制的必要環節也是可以正本清源的最有效措施。找到風險的可能性來源，能夠及時發現可能出現的新風險并及時找到有效的降低風險的措施。

1.3 風險溝通

在進行了有效的風險識別和風險控制之后，進行及時的風險溝通是風險管理系統程序的必要環節，也是風險管理模式良好運行的基礎。一個風險交流的主要工作是進行同系統不同時期風險的數據分析。對不同時段的風險進行分析，能夠系統把控風險管理的效果，并通過對比分析，找到不同風險管理過程中的優劣點，為后續風險管理的更有效開展打下基礎，進而進行系統性的風險管理過程的全面分析。通過對整個風險管理過程的有效分析，能夠及時了解風險管理過程中存在的問題，避免新的風險出現時重蹈覆轍。

1.4 風險審核、回顧

在完成風險識別、風險控制及風險溝通后，風險管理程序的結果的審核及回顧是最后一個步驟，這對于全面把握該次分析管理的效果十分有效。風險審核及回顧的主要工作有：（1）形成有效的風險管理文件。對風險管理過程進行有效的回顧，并形成記錄文件，以便為后續風險管理工作的順利開展提供數據資料；（2）定期開展不同崗位員工的全面風險回顧工作，使管理人員和一線工作人員都能夠及時對風險管理進行總結，同時可以通過有效的評價機制對風險回顧的效果進行考核。

2 制藥生產過程的質量風險管理

2.1 統計質量管理法

近年來，隨著科研技術水平的不斷提高，藥品的研發水平也有了長足的進展。藥品的大規模研發，給更多的疾病治愈帶來了希望，人們享受著新型藥物的治療效果，也面臨著藥物質量的風險。特別是在仿制藥在整個藥品處方量中占比逐漸增大的情況下，藥品研發過程與制藥過程的質量安全性成為人們關注的焦點，各國監管部門對于藥學研發、藥品生產開發與藥品質量管理領域的統計學要求也逐漸提高。其中一部分原因歸結于藥品的安全性主要是在研發環節和生產環節體現的。除此之外，仿制藥的大規模開發，也在很大程度上制約著藥品質量的可靠性。

在勞動力資源和原料資源成本日益增高的大趨勢下，藥品質量問題成為制約企業發展的有效因素。企業正在積極尋求有效措施使其在藥品質量得到保障的前提下，降低研發和生產成本。統計學是一種有效的數學分析工具，在傳統制造業的發展過程中其應用已經證明了其優勢性。在監管要求嚴格化及企業自身發展動因的雙重因素驅動下，統計學在藥品生產過程質量管理的應用方面將會有長足的發展。通過對已有的科研資料分析發現，國內藥企也已經大規模、廣泛性地開始使用統計學工具來實現對藥品生產過程的質量管理，但是在如何高效地利用統計學工具方面還有很大的提升空間，實現統計學在藥品生產過程質量管理的有效利用是今后藥品質量管理的一大方向。

2.2 統計學在制藥過程質量管理中的應用

2.2.1 統計在質量控制中的應用。統計學是有效的制藥過程質量控制工具，利用統計學對藥品生產過程的質量進行控制是有效控制手段，如何實現統計學在藥品質量控制中的應用是主要的研究目標。每一種藥物都需要準確的成分配比，才能保證其藥效，避免副作用和毒性。然而藥品的生產過程中難免會因生產工藝、技術水平等因素而導致藥品質量穩定性失良。藥品穩定性的失良被稱為藥品穩定性的波動。藥品穩定性波動可以分為自然波動和異常波動兩種，而異常波動的出現往往是基于藥品的原料性質不良、人員操作不當、技術水平欠缺等原因。對藥品質量的控制主要就是通過發現和分析這些因素，從而控制藥品的異常波動，實現其質量的穩定性。統計工作中的控制圖可以實現這一目的。控制圖的核心工作就是監測并識別藥品穩定性的異常波動，并通過控制圖的反饋控制，有效地處理異常波動，最終實現藥品穩定性的波動范圍控制在自然波動范圍內，實現對藥品質量的有效控制。

2.2.2 統計學在質量診斷中的應用。作為統計過程控制的一個重要工具，控制圖最早由休哈特博士（Shewhart）在1924年首先提出，并被命名為Shewhart控制圖。這是科學管理的一個重要工具，特別是質量管理方面的一個不可或缺的管理工具。圖形是通過測量或計算樣本與樣本的數目或時間來體現質量特性。統計推斷是實現Shewhart控制圖的制圖原理，利用統計推斷實現對藥品質量穩定性的診斷，其中利用的數據分析方法是方差分析。實現統計學在質量診斷方面效果的工作流程為：（1）根據研究對象確定要選用的控制圖類型、控制的參數、取樣間隔、取樣次數和樣本量；（2）進行生產研究，按照確定的取樣方案進行樣品取樣，通過對取樣樣本的檢驗形成記錄結果；（3）按照設計的規程計算中心線、控制下限和控制上限，并檢查是否有任何點超出控制限，從而揭示異常波動；（4）通過對異常波動的分析，調查確定其發生來源，去除超限點，并重新計算中心線、控制下限和控制上限。如此循環，直到所有點落在控制限內，從而建立出用以對后續生產進行質量診斷的控制圖。

2.2.3 統計學在質量優化中的應用。利用統計學工具對藥品生產過程質量進行有效的控制和診斷之后，還需要進行驗收取樣，從而實現對藥品質量進一步控制和優化。質量源于檢驗，即使是對已經控制過的質量進行有效的驗收取樣，也能夠進一步保證質量的安全性。從本質上來說，驗收取樣并不能從根本上保證質量，而是質量進一步優化的有效控制手段，也是預防嚴重質量偏離的最后防線。驗收取樣方法是根據取樣結果和預先設定的判別標準，決定放行或拒收批次的決策理論，理論依據是概率分布。

3 結語

對藥品生產過程的質量管理是一項長期且艱巨的任務，也是在科技飛速發展的今天我們亟待解決的難題。本文主要是基于對藥品生產過程中質量管理的流程分析，闡釋統計學在藥品質量管控中的應用和適用性。基于相關理論研究成果的缺乏，本文的研究可以為藥品生產過程中的質量管理提供一定的理論支持。

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作者簡介：陳果果（1975-），女，湖北武漢人，供職于康龍化成（北京）生物技術有限公司，美國質量保證協會注冊質量保證人員，研究方向：概率論與數理統計、質量管理。

（責任編輯：周 瓊）