結晶天花粉聯合氨甲喋呤治療異位妊娠效果觀察

陳麗榮，李鷗,張俊華，高志興，李保君，高海濤

(1遷西縣中醫院，河北遷西064300;2唐山工人醫院)

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結晶天花粉聯合氨甲喋呤治療異位妊娠效果觀察

陳麗榮1，李鷗2,張俊華1，高志興1，李保君1，高海濤1

(1遷西縣中醫院，河北遷西064300;2唐山工人醫院)

目的 觀察結晶天花粉聯合氨甲喋呤(MTX)治療異位妊娠的效果。方法 選取異位妊娠患者44例，隨機分為對照組與觀察組各22例。對照組單純應用MTX 0.4 mg/(kg·d)孕囊注入進行治療，1次/d。觀察組局部注射MTX(用法用量同對照組)后給予結晶天花粉注射0.05 mg肌內注射，2 h后再次給予1.2 mg肌內注射。兩組均治療5 d。治療1個月對比療效；分別于治療前及治療后3、7、10、14 d檢測血β-HCG、血清血管內皮生長因子(VEGF)、血清糖抗原125(CA125)；治療1個月記錄兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。結果 兩組治療總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組治療后10、14 d血β-HCG、VEGF、CA125比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)；觀察組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間均短于對照組(P均<0.05)。結論 結晶天花粉聯合MTX治療異位妊娠效果優于MTX局部注射治療，能明顯降低血β-HCG、VEGF、CA125水平，縮短患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。

異位妊娠；結晶天花粉注射液；氨甲喋呤；血管內皮細胞生長因子

異位妊娠是婦產科極為常見的一種急腹癥，發病率占妊娠的3%～5%，并呈現逐年上升趨勢，且趨于年輕化[1]。因本病發生在腹腔內，若出血時未能及時診治，患者可因失血性休克而死亡[2]。另外異位妊娠并發癥也是導致患者死亡的主要原因。目前，臨床上治療本病的方法較多，西醫常用的藥物有米非司酮、氨甲喋呤(MTX)、氟尿嘧啶等，雖有確切的殺胚效果，但淤血和胚胎組織吸收較慢，不良反應大[3]。中醫認為，異位妊娠屬于因胎塊阻絡致瘀血內阻之實證，治則應為活血化瘀、消癥殺胚，但單純應用中藥治療殺胚效果較差[4]。2014年1月～2015年1月，我們采用結晶天花粉聯合MTX治療異位妊娠22例，取得較好效果?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月～2015年1月我院治療的異位妊娠患者44例，年齡23～31(27±4)歲，停經時間35.3～39.5(37.2±2.6)d，有異位妊娠史7例。納入標準[5]：①生命體征平穩，未見內出血或出血量較少，盆腔內積液量<100 mL；②肝腎功能及血常規均正常，血紅蛋白>100 g/L，外周血白細胞>4×109/L；③血人絨毛膜促性腺激素β(β-HCG)≤5 000 mIU/mL；④超聲檢查結果顯示：附件包塊直徑≤5 cm，且無心管搏動；⑤異位妊娠包括未發生破裂，或雖已破裂但血流動力學仍穩定，未見休克征象；⑥無MTX禁忌證。排除標準[6]：①患者已生育且對側輸卵管外形正常、未發生粘連、紅腫，要求切除患側輸卵管者；②子宮形態異常者；③患側輸卵管無法行修復術、術中出血、嚴重損傷而無法保留者；④合并有心血管、肝、腎及造血系統等嚴重疾病者；⑤有MTX禁忌證者。將患者隨機分為對照組與觀察組各22例，兩組一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經唐山市倫理委員會批準。患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組單純應用MTX治療，方法：用一次性無菌注射器取MTX注射液(規格 2 mL∶50 mg)0.4 mg/(kg·d)，在B超定位或腹腔鏡直視下經陰道進行穿刺，將MTX注入孕囊，1次/d，共治療5 d。觀察組局部注射MTX(用法用量同對照組)后給予結晶天花粉注射液肌內注射。方法：患者進行皮試，觀察15 min后若為陰性則給予結晶天花粉0.05 mg肌內注射，2 h后若無反應可再次給予1.2 mg肌內注射，共治療5 d。

1.3 觀察指標 ①治療1個月后對療效進行評價，評價標準[7,8]：痊愈：患者不適癥狀消失，血β-HCG降至正常(<5 mIU/mL)，B超檢測示盆腔內包塊消失；有效：患者不適癥狀減輕，血β-HCG接近正常范圍，B超檢測示盆腔內包塊體積減?。粺o效：患者不適癥狀未見減輕，或突發急性腹痛，血β-HCG未降反升而改用其他藥治療，B超檢測示盆腔內包塊體積增大而引發急性腹痛，或伴有輸卵管破裂癥狀等手術指征者行手術治療。總有效率=(痊愈+有效)/總例數×100%。②分別于治療前及治療后3、7、10、14 d取兩組空腹肘靜脈血，用ELISA法檢測血β-HCG水平，用雙抗體夾心ELISA法檢測血清血管內皮生長因子(VEGF)，用ELISA法檢測血清糖抗原125(CA125)。③治療1個月做腹部B超檢查，記錄兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間。

1.4 統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以表示，比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 對照組痊愈6例、有效12例，無效4例，總有效率81.82%；觀察組分別為8、13、1例，94.45%；兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血β-HCG、VEGF、CA125水平比較 治療后10、14d兩組血β-HCG、VEGF、CA125比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血β-HCG、VEGF、CA125水平比較

2.3 兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間比較 觀察組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間均短于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間比較

3 討論

臨床治療異位妊娠的方法有手術治療和保守療法，MTX是保守治療最常用、最有效的藥物。MTX是一種抗代謝的化學藥物，可有效抑制滋養細胞增殖，從而誘導其死亡。MTX亦是一種有效的葉酸拮抗劑，可在24 h內抑制四氫葉酸形成，從而抑制細胞內的胸腺嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的合成，導致滋養細胞死亡。但研究[9～11]顯示，MTX有如下臨床禁忌證：①B超檢查顯示異位妊娠囊中可見胎心搏動；②血β-hCG值4 000～6 000 U/L。同時存在一定不良反應，如胃腸道反應、骨髓抑制等，同時大劑量使用有腎毒性，導致蛋白尿、血尿，甚至尿毒癥。有研究顯示，MTX不能很快降低異位妊娠患者的血β-HCG水平[12,13]。從中藥天花粉中提取的結晶天花粉蛋白，可迅速作用于胎盤合體滋養細胞，使細胞內的核糖體迅速失活，阻礙細胞內蛋白合成，導致細胞死亡。胎盤內的滋養細胞可因變性而發生壞死，在細胞解體后其碎片阻塞于血竇，引發血液循環障礙，導致內分泌功能受損、組織細胞壞死及血、尿HCG水平降低，最終達到殺死胚胎的目的[14,15]。但天花粉蛋白屬大分子植物蛋白，其抗原性較強，注射后可引起機體的免疫反應[16]，常見的臨床不良反應有短時間內發熱，部分患者可出現頭昏、皮損、咽喉痛、全身酸痛等，少數患者還可發生過敏性休克等。本研究在使用結晶天花粉時先進行過敏試驗，經過皮試呈陰性的患者再進行小劑量的肌注，其無反應后進行全量注射，結果觀察組血β-HCG降低程度大于對照組，兩組比較差異有統計學意義。

VEGF是重要的血管生成因子，特異作用于血管內皮細胞的高效促有絲分裂因子，在刺激新血管發生與生長及維持血管壁的完整性和通透性方面均有重要意義。妊娠從著床至胎盤形成到啟動分娩均離不開豐富的血液供應，離不開血管新生、通透性的改變。在妊娠過程中，胎兒胎盤均有較高的VEGF及其受體的表達。治療過程中兩組血VEGF呈下降趨勢，但目前對于VEGF在異位妊娠中的臨床檢測程度有限，難以得到大樣本的驗證。

CA125在早孕等部分非惡性情況中會表達升高，胎兒絨毛膜、羊水和母體蛻膜中均有大量的CA125蛋白，既往認為，與正常宮內妊娠相比，異位妊娠患者CA125水平升高。本研究結果顯示，觀察組血CA125水平降低幅度大于對照組，兩組比較差異有統計學意義，證實結晶天花粉聯合MTX能更好地降低異位妊娠患者血CA125水平。血CA125水平對治療方法的選擇有重要意義，但并不能進行全面驗證，提示在今后的檢驗中我們需將CA125與β-HCG水平綜合考慮。由于本研究樣本較小，使得CA125水平并不能充分的區分異位妊娠流產、破裂與未破裂，因此為明確彼此的關系我們還需進一步研究。本研究結果顯示，觀察治療總有效率高于對照組，且觀察組在縮短異位妊娠患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間等方面均優于對照組，證實結晶天花粉聯合MTX治療異位妊娠治療效果確切。

綜上所述，結晶天花粉聯合MTX治療異位妊娠效果優于MTX局部注射，能明顯降低患者血β-HCG、VEGF、CA125水平，縮短患者盆腔積液吸收時間、包塊消失時間及住院時間，值得臨床借鑒。

[1] Sahin S, Ozay A, Ergin E, et al. The risk of ectopic pregnancy following GnRH agonist triggering compared with hCG triggering in GnRH antagonist ivf cycles[J]. Arch Gynecol Obstet, 2015,291(1):185-191.

[2] 倪金蓮，陳麗華.β-hCG比值聯合子宮內膜厚度預測早期不明位置妊娠者異位妊娠的臨床價值[J].中國計劃生育學雜志，2014，22(6)：403-406.

[3] Ghaneie A, Grajo JR, Derr C, et al. Unusual ectopic pregnancies: sonographic findings and implications for management[J]. J Ultrasound Med, 2015,34(6):951-962.

[4] 邱敏,趙丹.不同劑量米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠的臨床療效分析[J].山西醫藥雜志,2015,44(21):2531-2533.

[5] Wang LL, Chen X, YE DS, et al. Misdiagnosis and delayed diagnosis for ectopic and heterotopic pregnancies after in vitro fertilization and embryo transfer[J]. J Huazhong Univ Sci Technolo Med, 2014,34(1):103-107.

[6] 張海清.甲氨蝶呤和米非司酮聯合腹腔鏡手術治療異位妊娠臨床研究[J].現代中西醫結合雜志，2012，21(23)：2569-2570.

[7] 孟雪凌.探析甲氨蝶呤聯合米非司酮應用于異位妊娠保守治療安全性觀察[J].中國繼續醫學教育，2015，7(8)：224-225.

[8] Zhu B, Xu GF, Liu YF, et al. Heterochronic bilateral ectopic pregnancy after ovulation inductionHeterochronic bilateral ectopic pregnancy after ovulation induction[J]. J Zhejiang Univ Sci B, 2014,15(8):750-755.

[9] 陳勇，金雪芳，陳奇，等.三聯藥物保守治療異位妊娠的臨床應用[J].中國保健營養(下旬刊)，2013, 5(9): 5298.

[10] Singh VK, Subudhi BB. Development and characterization of lysine-methotrexate conjugate for enhanced brain delivery[J]. Drug Deliv, 2015(10):1-11.

[11] 周潔如，王育.宮腔鏡下局部用MTX與肌注MTX治療異位妊娠的比較[J].中國婦幼健康研究，2013，24(1)：80-81，131.

[12] 曹崇玲.腹腔鏡術后肌肉注射天花粉蛋白預防持續性異位妊娠72例[J].中國藥業，2014，23(21)：85-86.

[13] Chaudhary P, Manchanda R, Patil VN. Retrospective study on laparoscopic management of ectopic pregnancy[J]. J Obstet Gynecolo India, 2013,63(3):173-176.

[14] 楊前軍.米非司酮聯合甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效和不良反應分析[J].基層醫學論壇,2016,20(7):913-914.

[15] 丁永利.國內天花粉蛋白注射液治療異位妊娠有效性的meta分析[J].中國中醫藥科技,2014,21(1):104,106.

[16] 唐祖獻,夏榮芳.米非司酮聯合甲氨蝶呤保守治療40例異位妊娠的療效分析[J].北方藥學,2016,13(2):107.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.41.026

R714.22

B

1002-266X(2016)41-0076-03

2016-06-10)