35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床資料分析

崔芳，劉紅△，陸蘇，于辰華，宋佳，方志沂

35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床資料分析

崔芳1，劉紅1△，陸蘇1，于辰華1，宋佳2，方志沂1

目的分析35歲及以下年輕乳腺癌患者的臨床病理特征、生存情況及影響預后的因素。方法回顧性分析天津醫科大學腫瘤醫院2008年1月—12月收治的105例治療規范的年齡≤35歲年輕乳腺癌患者（年輕組）的臨床及病理資料，并與同年收治的103例治療規范的65～70歲老年乳腺癌患者（老年組）進行比較，并對患者的預后情況進行隨訪。結果年輕組隨訪期間有25例（23.8%）出現局部復發或轉移，17例（16.2%）死亡；老年組有8例（7.8%）出現局部復發或轉移，9例（8.7%）死亡。與老年組相比，年輕組初診時原發腫瘤直徑大，組織學分級高，P53突變率較高（均P＜0.05）。年輕組5年無病生存率低于老年組（76.2%vs.92.2%，Log-rank χ2=9.799，P=0.002），5年總生存率與老年組差異無統計學意義（83.8%vs.91.3%，Log-rank χ2=2.758，P=0.097）。Cox多因素分析結果顯示，腫瘤直徑、是否有腋窩淋巴結轉移是影響年輕組乳腺癌患者5年無病生存率的獨立預后因素，而P53陽性與否和是否有腋窩淋巴結轉移是影響年輕組乳腺癌5年總生存率的獨立預后因素。結論年輕乳腺癌患者的生物學行為惡性程度更高，預后更差。因此，對乳腺癌高風險年輕女性需采用針對性的預防篩查策略，制定個體化治療方案。

乳腺腫瘤；預后；臨床病理；年輕患者

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在女性中其死亡率僅次于肺癌［1］。隨著飲食結構的改變、現代女性社會壓力的增大，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢。國內乳腺癌發病集中于50～55歲，較美國提早約10年［2-3］。雖然乳腺癌多發生在絕經后，但仍有不少年輕女性遭受乳腺癌的折磨。相關資料顯示年輕乳腺癌患者占乳腺癌患病人群的3%～20%［4-6］，目前研究普遍認為年輕乳腺癌分化低、病期晚、雌激素受體（estrogen receptor，ER）陰性率高及人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性率高［7-10］，但對于年輕乳腺癌與老年乳腺癌的預后差異及年齡是否為影響乳腺癌預后的因素仍有不同觀點［5-6，11］，且對年輕的定義國際上尚有爭議，有大型流行病學研究報道35歲為合理的界限［12］。本研究就本院2008年全年進行乳腺癌手術且治療規范的35歲及以下女性乳腺癌患者的臨床病理特征及生存狀態進行分析。

1 資料與方法

1.1 病例資料天津醫科大學腫瘤醫院2008年1月—12月收治原發性乳腺癌患者共2 178例，其中≤35歲的患者133例（6.1%），排除治療不規范（治療不規范是指術后輔助化療、內分泌治療及必要的放療未做或未完成）、臨床病理資料和隨訪資料不完整者28例，最終年輕組入組105例，年齡23～35歲，平均（31.5±3.3）歲；另擇同期收治的老年乳腺癌患者103例為老年組，年齡60～75歲，平均（66.7±5.1）歲。所有病例均經病理學確診為原發性乳腺癌，治療方式包括手術、化療、放療和內分泌治療。

1.2 指標收集根據病例記載收集患者年齡、初產年齡、初潮年齡、體質指數（BMI）、腫瘤家族史、病理類型、腫瘤大小、組織學分級、淋巴結轉移情況及分子分型等資料。分子分型的判斷標準采取2011年圣加倫會議的專家共識：ER和孕激素受體（progestogen receptor，PR）陽性的定義為免疫組織化學結果中有≥1%的細胞核染色陽性，P53的陽性定義為免疫組織化學結果中有≥10%的細胞核染色陽性。血管內皮生長因子（VEGF）陽性定義為≥30%的細胞胞漿棕黃色顆粒著色。

1.3 隨訪通過電話、信件、門診等方式隨訪，截至2013年12月。患者的死亡定義為乳腺癌相關性死亡，出現的復發、轉移均需經過病理學的確診。無病生存期（disease free survival，DFS）定義為患者手術日至出現復發轉移的時間；總生存期（overall survival，OS）定義為患者初次確診乳腺癌至死亡或隨訪截止的時間。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差表示，2組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法進行生存分析，并采用Cox比例風險模型進行預后的多因素分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組臨床病理特征比較年輕組初潮年齡較老年組早，BMI≥24 kg/m2者比例較老年組低；年輕組原發腫瘤直徑＞5 cm、組織學分級Ⅲ級、HER-2免疫組化（++/+++）和P53陽性患者比例較老年組高；2組其余指標差異均無統計學意義，見表1。年輕組乳腺癌患者中，接受乳腺癌改良根治術80例，保乳手術20例，其他術式（乳腺癌根治術合并再造術或假體植入術）5例；老年組接受改良根治術97例，保乳術（乳腺腫瘤切除加腋窩淋巴結清掃）3例，其他術式（乳腺局部擴大切除術或乳房全切術）3例。

Tab.1Comparison of clinicopathologic characteristics between two groups of patients with breast cancer表1 年輕乳腺癌與老年乳腺癌臨床病理特征的比較

2.2 2組生存情況比較年輕組患者的隨訪時間為21～72個月，中位隨訪時間64個月，隨訪期間有25例（23.8%）出現局部復發或轉移，17例（16.2%）死亡；老年組患者的隨訪時間為18～72個月，中位隨訪時間66個月，隨訪期間有8例（7.8%）患者出現局部復發或轉移，9例（8.7%）死亡。年輕組5年無病生存率低于老年組（76.2%vs.92.2%，Log-rank χ2= 9.799，P=0.002），5年總生存率與老年組差異無統計學意義（83.8%vs.91.3%，Log-rank χ2=2.758，P= 0.097），見圖1、2。

Fig.1Kaplan-Meier analysis of disease-free survival between two groups of patients圖1 年輕組與老年組DFS比較

Fig.2Kaplan-Meier analysis of overall survival between two groups of patients圖2 年輕組與老年組OS比較

2.3 年輕乳腺癌患者不同年齡組臨床病理特征比較將105例年輕乳腺癌患者分成≤25歲、26～30歲、31～35歲組進行比較，3組間不同臨床病理特征差異無統計學意義，且3組間5年無病生存率（分別是66.7%、66.7%和81.8%）與5年總生存率（分別是83.3%、75.8%和87.9%）差異均無統計學意義（Logrank χ2分別為3.362、2.233，P＞0.05），見表2，圖3、4。

Fig.3Kaplan-Meier analysis of disease-free survival between different age groups in young patients圖3 年輕乳腺癌不同年齡組的DFS

Fig.4Kaplan-Meier analysis of overall survival between different age groups of young patients圖4 年輕乳腺癌不同年齡組的OS

2.4 影響年輕乳腺癌預后的因素分析Kaplan-Meier單因素分析結果顯示，P53陽性與否和是否有腋窩淋巴結轉移是影響年輕組乳腺癌患者5年無病生存率和總生存率的預后因素；腫瘤直徑是影響患者5年無病生存率的預后因素，但不是影響OS的預后因素，見表3。對單因素分析中有統計學意義的變量采用前進法進行Cox回歸分析，結果顯示腫瘤直徑、是否有腋窩淋巴結轉移是影響年輕組乳腺癌患者5年無病生存率的獨立預后因素，而P53陽性與否和是否有腋窩淋巴結轉移是影響年輕組乳腺癌患者5年總生存率的獨立預后因素，見表4。

Tab.2Comparison of clinical and pathological features between different age groups of young patients with breast cancer表2 年輕乳腺癌不同年齡組間臨床病理特征的比較例（%）

Tab.3Univariate analysis of prognostic factors affecting 5-year survival rate in the young group表3 年輕乳腺癌5年生存率的單因素分析

Tab.4Multivariate analysis of prognostic factors affecting 5-year survival of the young group表4 年輕乳腺癌5年生存率多因素分析

3 討論

國內外乳腺癌多發病于絕經后，年輕乳腺癌（≤35歲）并不多見，據相關文獻統計約占3%～20%［4-6］，本研究中年輕乳腺癌占6.1%，與文獻報道基本符合。雖然多數研究顯示年輕患者生存期短，但年齡是否為乳腺癌的獨立預后因素目前仍存在爭議，本研究中年輕組5年無病生存率低于老年組，5年總生存率與老年組無明顯差異，此結果與施曉通等［11］的研究結果一致；而導致年輕患者預后較差的原因很可能與其不利的臨床病理特征和分子分型有關。國內外多數文獻報道年輕患者腫瘤直徑大，組織學分化低，淋巴結轉移率高，ER、PR陽性率低，HER-2陽性率高［7-10］。本研究中，年輕組HER-2陽性率高于老年組，但2組ER、PR陽性率未見明顯差異；另外，年輕組P53陽性表達率較老年組高且為年輕乳腺癌生存的獨立預后因素，雖然國內文獻對此報道較少，但國外卻有年輕乳腺癌P53的突變率更高的相關報道［13-15］，但本研究樣本量較小，相關結論仍需大樣本研究證實。本研究年輕乳腺癌患者不同年齡組的臨床病理特征和生存率差異均無統計學意義，這與Collins等［16］的研究結果一致。

目前值得關注的是，隨著生育年齡的推遲和國家政策的變化，年輕乳腺癌患者確診時還面臨著未生育或仍有生育計劃的問題。針對乳腺癌的各項治療如手術、化療、放療及內分泌治療均會對年輕患者的生育帶來不同程度的影響，且生育對患者的預后也會有所影響。因此保護患者卵巢功能，恢復患者生育能力是首要解決的問題，目前的方法有輔助生殖技術、治療過程中保護卵巢功能和卵巢組織冷凍保存；各項治療中化療對于卵巢功能的影響最大，因此在化療過程中加用保護卵巢功能的藥物［如促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑］，不僅可以使ER/ PR陽性乳腺癌患者生存獲益，而且治療結束后可以恢復患者月經和生育能力。因此對于年輕、腫瘤分期較早，估計治療結束后喪失生育能力可能性不大的患者，在化療過程中可選擇使用GnRH來保護卵巢；而年齡相對較大，治療后卵巢功能喪失可能性較大的患者，可選擇人工輔助生殖技術［17-18］。而治療后妊娠的時機是接下來面臨的問題，相關研究顯示術后妊娠對乳腺癌預后并無消極影響，并建議依據復發風險來決定妊娠時機，低危組患者建議2年后妊娠，高危組患者建議5年后妊娠［19-20］。且乳腺癌患者的新生兒與正常人群新生兒相比，不良事件發生率并沒有明顯增加，但相關研究同時指出新生兒分娩時的并發癥、剖宮產率、早產兒、低體質量兒及畸形率均較正常人群新生兒有所增加［21］。乳腺癌患者保乳術后患側乳汁分泌會減少，但乳汁安全性并沒有問題，且術后哺乳并不會影響預后，甚至與更好的預后有一定關系［22-24］。

另外，隨著人類基因組計劃的實現及生物信息的數據化，精準醫學應運而生，攜帶乳腺癌相關突變基因的女性乳腺癌的發病率會提高、發病時間提前。除了熟知的BRCA1/BRCA2突變外，還有PALB2、ATM和CHEK2等基因的突變與乳腺癌的發生發展有關［25］。最新的中國抗癌協會乳腺癌篩查指南推薦從40歲開始對女性進行常規篩查，但是對于乳腺癌高危人群有必要將年齡提前，因此除了有乳腺癌家族史、乳腺導管或小葉中重度不典型增生和胸部放療史者，對于采用基因檢測技術篩查出有乳腺癌相關突變基因的女性亦有必要提前預防。

年輕乳腺癌復發窗口期較長，因此需更多的治療手段來控制復發轉移，目前對乳腺癌的治療主要還取決于腫瘤的分期及分子分型，年齡相關的其他指標的改變或許可以成為個體化治療努力的方向。最新文獻報道了年輕組與老年組女性乳腺癌基因組方面的改變，隨著年齡的增長，體細胞的突變及染色體拷貝數的改變也增加，在老年女性乳腺癌患者中KMT2D及FOXA1突變率較高［26］；而在年輕女性乳腺癌中GATA3的突變率較高，且該基因與ER復合體有關聯，其突變可能會影響ER的轉錄活性［27-28］，調節乳腺癌細胞雌激素調節通路，GATA3與luminal型的乳腺癌內分泌治療有關［29］。因此對年輕乳腺癌特殊突變的位點進行調控不失為一種有效手段。

綜上所述，年輕組乳腺癌患者較老年組患者具有更多的不良預后因素，如腫瘤直徑大，淋巴結轉移率高及組織分化差等；但本研究中年輕組5年總生存率與老年組無明顯差異，而對于年輕乳腺癌患者的生育問題及綜合治療手段仍需更深入的研究。

［1］Siegel RL，Miller KD，Jemal A.Cancer statistics，2015［J］.CA Cancer J Clin，2015，65（1）：5-29.

［2］Yang HJ，Yu XF，He XM，et al.Age interactions in breast cancer：an analysis of a 10-year multicentre study in China［J］.J Int Med Res，2012，40（3）：1130-1140.

［3］Zeng H，Zheng R，Zhang S，et al.Female breast cancer statistics of 2010 in China：estimates based on data from 145 population-based cancer registries［J］.J Thorac Dis，2014，6（5）：466-470.

［4］Cancello G，Maisonneuve P，Rotmensz N，et al.Prognosis and adjuvant treatment effects in selected breast cancer subtypes of very young women（＜35 years）with operable breast cancer［J］.Ann Oncol，2010，21（10）：1974-1981.

［5］Rapiti E，Fioretta G，Verkooijen HM，et al.Survival of young and older breast cancer patients in Geneva from 1990 to 2001［J］.Eur J Cancer，2005，41（10）：1446-1452.

［6］Yang H，Wang SY，Qu W，et al.Clinical characteristics and prognosis of very young patients with breast cancer in the southern of China［J］.Chinese Journal of Cancer，2009，28（12）：1310-1316.［楊樺，王思愚，區偉，等.華南地區年輕乳腺癌患者的臨床特征及預后因素分析［J］.癌癥，2009，28（12）：1310-1316］.

［7］Cuan Martínez JR，Mainero Ratchelous FE，Aguilar Gallegos IU，et al.Comparative study of clinical and pathological features of breast cancer in women with 40 years old and younger vs 70 years old and older［J］.Ginecol Obstet Mex，2008，76（6）：299-306.

［8］Goksu SS，Tastekin D，Arslan D，et al.Clinicopathologic features and molecular subtypes of breast cancer in young women（age＜/= 35）［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（16）：6665-6668.

［9］Kwong A，Cheung P，Chan S，et al.Breast cancer in Chinese women youngerthanage40：aretheydifferentfromtheirolder counterparts?［J］.World J Surg，2008，32（12）：2554-2561.

［10］Zhang Q，Ma B，Kang M.A retrospective comparative study of clinicopathological features between young and elderly women with breast cancer［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（4）：5869-5875.

［11］Shi XT，Shen JG，Wang LB.The clinical features of breast cancer in young patients［J］.Tumor，2014，34（12）：1138-1143.［施曉通，沈建國，王林波.年輕乳腺癌患者臨床特征的研究［J］.腫瘤，2014，34（12）：1138-1143］.

［12］Han W，Kang SY.Relationship between age at diagnosis and outcome of premenopausal breast cancer：age less than 35 years is a reasonable cut-off for defining young age-onset breast cancer［J］. Breast Cancer Res Treat，2010，119（1）：193-200.

［13］Sabiani L，Houvenaeghel G，Heinemann M，et al.Breast cancer in young women：Pathologic features and molecular phenotype［J］. Breast，2016，29：109-116.doi:10.1016/j.breast.2016.07.007.

［14］Lin CH，Lu YS，Huang CS，et al.Prognostic molecular markers in women aged 35 years or younger with breast cancer：is there a difference from the older patients?［J］.J Clin Pathol，2011，64（9）：781-787.

［15］Sidoni A，Cavaliere A，Bellezza G，et al.Breast cancer in young women：clinicopathological features and biological specificity［J］. Breast，2003，12（4）：247-250.

［16］Collins LC，Marotti JD，Gelber S，et al.Pathologic features and molecular phenotype by patient age in a large cohort of young women with breast cancer［J］.Breast Cancer Res Treat，2012，131（3）：1061-1066.

［17］Sun RH，Su XL，Wu KN.Fertility problems of young patients with breast cancer［J］.Chin J Clin Onco，2013，40（23）：1468-1472.［孫榮華，蘇新良，吳凱南.年輕乳腺癌患者的生育問題［J］.中國腫瘤臨床，2013，40（23）：1468-1472］.doi:10.3969/j.issn.1000-8179.20130815.

［18］Zheng DP，Dong X，Wang XJ.Fertility plan，knowledge and decision-makingpreferences in young breast cancer women［J］. Journal of Nursing，2015，30（22）：31-34.［鄭丹萍，董鑫，王曉晶.年輕乳腺癌患者生育計劃及知識與治療決策的研究［J］.護理學雜志，2015，30（22）：31-34］.doi:10.3870/j.issn.1001-4152. 2015.22.031.

［19］Chabbert-Buffet N，Uzan C，Gligorov J，et al.Pregnancy after breast cancer：a need for global patient care，starting before adjuvant therapy［J］.Surg Oncol，2010，19（1）：e47-55.

［20］Largillier R，Savignoni A，Gqligorov J，et al.Prognostic role of pregnancy occurring before or after treatment of early breast cancer patients aged＜35 years：a GET（N）A Working Group analysis［J］. Cancer，2009，115（22）：5155-5165.

［21］Dalberg K，Eriksson J，Holmberg L.Birth outcome in women with previously treated breast cancer——a population-based cohortstudy from Sweden［J］.PLoS Med，2006，3（9）：e336.

［22］Azim HA Jr，Bellettini G，Gelber S，et al.Breast-feeding after breast cancer：if you wish，madam［J］.Breast Cancer Res Treat，2009，114（1）：7-12.doi:10.1007/s10549-008-9983-7.

［23］Goetz O，Burgy C，Langer C，et al.Breastfeeding after breast cancer：survey to hospital health professionals in Alsace［J］. Gynecol Obstet Fertil，2014，42（4）：234-239.

［24］Higgins S，Haffty BG.Pregnancy and lactation after breastconserving therapy for early stage breast cancer［J］.Cancer，1994，73（8）：2175-2180.

［25］Couch FJ，Nathanson KL，Offit K.Two decades after BRCA：setting paradigms in personalized cancer care and prevention［J］.Science，2014，343（6178）：1466-1470.

［26］Azim HA Jr，Nguyen B，Brohée S，et al.Genomic aberrations in young and elderly breast cancer patients［J］.BMC Med，2015，13：266.

［27］Chou J，Provot S，Werb Z.GATA3 in development and cancer differentiation：cells GATA have it!［J］.J Cell Physiol，2010，222（1）：42-49.

［28］Liu Z，Merkurjev D，Yang F，et al.Enhancer activation requires trans-recruitment of a mega transcription factor complex［J］.Cell，2014，159（2）：358-373.

［29］Adomas AB，Grimm SA，Malone C，et al.Breast tumor specific mutation in GATA3 affects physiological mechanisms regulating transcription factor turnover［J］.BMC Cancer，2014，14：278.doi: 10.1186/1471-2407-14-278.

（2016-04-07收稿2016-07-05修回）

（本文編輯陳麗潔）

Analysis on the clinical data of breast cancer in women aged 35 years and younger

CUI Fang1,LIU Hong1△，LU Su1,YU Chenhua1,SONG Jia2，FANG Zhiyi1
1 The Second Department of Breast Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer;Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy;Key Laboratory of Breast Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University,Ministry of Education,Tianjin 300060,China；2 Department of Breast Cancer,the Affiliated Cancer Hospital of Hebei University△

ObjectiveTo analyze the clinical and pathological characteristics and prognosis of breast cancer in women aged 35 years and younger.MethodsThe clinical data of 105 breast cancer patients(≤35 years)who received comprehensive standardized treatment in our hospital in 2008 were retrospectively analyzed.And the clinical data of 103 breast cancer patients aged 65-70 years treated in our hospital during the same year were chosen as control group.Results During the follow-up period,local recurrence and metastasis were found in 25 patients(23.8%),and dead in 17 cases (16.2%)in young group.In elderly group,local recurrence or metastasis were found in 8 patients(16.2%)and dead in 9 cases(8.7%).Compared with elderly group,the primary tumor diameter was large,the histological grade was high and the mutation rate of P53 was higher in the younger group(P＜0.05).The 5-year disease-free survival rate was lower in the young group than that of the elderly group(76.2%vs.92.2%,Log-rank χ2=9.799，P=0.002).There was no significant difference in the 5-year overall survival rate between the two groups(83.8%vs.91.3%,Log-rank χ2=2.758,P=0.097).Cox multivariate analysis showed that tumor diameter and axillary lymph node metastasis were independent prognostic factors influencing 5-year disease-free survival rate in young group.The positive expression of P53 and axillary lymph node metastasis were independent prognostic factors influencing 5-year overall survival rate in young group.ConclusionOur study indicates that the histological grade of breast cancer is higher and the prognosis is even worse in young patients. Therefore,young women with the high risk of breast cancer need to be targeted for prevention and screening strategies to develop individualized treatment programs.

breast neoplasms;prognosis;clinical and pathological features;young patient

R737.9

A

10.11958/20160229

1天津醫科大學腫瘤醫院乳腺二科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室，乳腺癌防治教育部重點實驗室（郵編300060）；2河北大學附屬醫院乳腺外科

崔芳（1990），女，碩士在讀，主要從事乳腺癌個體化治療研究

△通訊作者E-mail:lh713@163.com