不同ADP受體拮抗劑對(duì)冠心病血小板功能療效差異的網(wǎng)狀Meta分析

于利平

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不同ADP受體拮抗劑對(duì)冠心病血小板功能療效差異的網(wǎng)狀Meta分析

于利平

目的 用貝葉斯網(wǎng)狀模型比較ADP (Adenosine diphosphate)受體拮抗藥clopidogrel、prasugrel、ticagrelor、clopidogrel+others、prasugrele及其他藥物(Atorvastatin、lansoprazol)治療冠心病患者時(shí)對(duì)血小板功能的作用差異。方法 運(yùn)用貝葉斯網(wǎng)狀模型擬合直接和間接證據(jù)分析ADP受體拮抗藥對(duì)PRU、IPA、PRI影響的差異，并評(píng)估各指標(biāo)的累積排序概率。結(jié)果 共納入10篇文獻(xiàn)。結(jié)果顯示，給藥后(6±2)h，clopidogrel、prasugrel、ticagrelor的PRU低于placebo；prasugrel、ticagrelor的PRU值低于clopidogrel。給藥2、4、(9±3)h后，prasugrel和Ticagrelor的IPA高于placebo。給藥2 h后，prasugrel和ticagrelor的PRI低于placebo與clopidogrel；給藥24 h后，ticagrelor的PRI較placebo和clopidogrel降低。結(jié)論 ADP受體拮抗藥clopidogrel、prasugrel、ticagrelor均有抑制血小板功能的作用，且prasugrel、ticagrelor的抑制效果優(yōu)于clopidogrel，prasugrel優(yōu)于ticagrelor。

ADP受體拮抗劑；冠心病；貝葉斯網(wǎng)狀模型；血小板功能；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

0 引言

冠心病(Coronary artery disease，CAD)是由于冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化病變，引起血管腔狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟疾病[1]。CAD是當(dāng)今世界威脅人類健康的重要疾病之一，我國(guó)心血管病的發(fā)病和病死率呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢(shì)，每年約有350萬(wàn)人死于心血管病，居各疾病致死原因之首[2-3]。心血管疾病重要的病理基礎(chǔ)是血栓的形成與發(fā)展，其在冠心病患者病情的進(jìn)展與急性發(fā)作過(guò)程中，起著非常重要的作用，常導(dǎo)致心肌梗死甚至死亡等嚴(yán)重后果[4]。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)血小板在冠心病和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵性作用，其可以與損傷血管處的黏連蛋白結(jié)合，并使之活化、變形、聚集，啟動(dòng)血栓的形成[5]。因此，抗血小板治療是防治冠心病的重點(diǎn)之一。

抗血小板藥物可以通過(guò)阻斷血小板的黏附、活化、變形、聚集，從而減少心血管事件的發(fā)生，對(duì)治療冠心病具有重要作用[6]。常用的抗血小板藥物有二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)受體拮抗劑、磷酯酶抑制劑(PDE)、環(huán)氧化酶抑制劑等[7]。ADP在血小板活化過(guò)程中，可以激活血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體，介導(dǎo)血小板與纖維蛋白原的結(jié)合，因此，在血小板的整個(gè)活化過(guò)程中，ADP起重要作用[8]。ADP受體拮抗劑包括氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)和替格瑞洛(Ticagrelor)等。其中，Clopidogrel和Prasugrel為噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑，需經(jīng)過(guò)生物肝細(xì)胞酶代謝成為活性藥物，并且其與ADP受體的結(jié)合具有不可逆性[9]。Clopidogrel可降低心肌梗死及腦卒中發(fā)生率[10]，但其發(fā)揮最大抑制效果至少要在服藥6 h后[11]；Prasugrel抗血小板聚集作用優(yōu)于氯吡格雷，主要表現(xiàn)在其起效快，非應(yīng)答率低，個(gè)體差異小[12]。而Ticagrelor是一類環(huán)戊基三唑嘧啶，為非噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑，與ADP受體的結(jié)合具有可逆性，且具有起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)[13]。然而，目前沒(méi)有關(guān)于Clopidogrel、Prasugrel和Ticagrelor直接對(duì)比的臨床數(shù)據(jù)。

網(wǎng)狀Meta分析作為一種新的臨床證據(jù)生產(chǎn)方法，可以清晰地呈現(xiàn)各干預(yù)措施間存在的直接比較和間接比較，進(jìn)而選擇最優(yōu)治療方案[14]。本研究通過(guò)貝葉斯網(wǎng)狀模型，比較ADP受體拮抗藥Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor、Clopidogrel+其他、Prasugrel+其他(其他包括Atorvastatin、Lansoprazol)治療冠心病患者時(shí)對(duì)血小板功能的作用差異，為合理選擇治療CAD提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，采用關(guān)鍵詞和自由詞相結(jié)合的原則制定嚴(yán)格的檢索策略，檢索關(guān)鍵詞：Coronary artery disease(CAD)、Randomized controlled trial、Purinergic P2Y receptor antagonists、Clopidogrel、Prasugrel等，檢索年限范圍從建庫(kù)起至2015年12月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)完整的隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)；②研究人群均為冠心病患者；③研究分組為2組及以上，且必有一組為ADP受體拮抗藥物如Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor、Ticlopidine及Cangrelor等；④存在血小板功能評(píng)估的結(jié)局指標(biāo)，如PRU (Plate reactivity units)、IPA(Inhibition of platelet aggregation)、PRI (Platelet reactivity index)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表試驗(yàn)；②非人類研究文獻(xiàn)；③非英語(yǔ)語(yǔ)言描述文獻(xiàn)；④會(huì)議報(bào)道、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、摘要及病例報(bào)告類文獻(xiàn)；⑤出血性疾病史人群；⑥30 d內(nèi)發(fā)生ACS或外周動(dòng)脈血管閉塞人群；⑦30 d內(nèi)用質(zhì)子泵抑制劑或PCI進(jìn)行過(guò)治療人群；⑧有嚴(yán)重的腎部損傷或者近期有手術(shù)史人群。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用統(tǒng)一制定的數(shù)據(jù)收集表，由兩位研究者分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)資料，數(shù)據(jù)提取過(guò)程中若出現(xiàn)爭(zhēng)議，則通過(guò)與多個(gè)研究人員討論協(xié)商直至達(dá)成共識(shí)。由2個(gè)以上的研究者根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具[15]評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該工具包括6個(gè)變量，即隨機(jī)分配、分配隱藏、盲法、丟失結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、選擇結(jié)局報(bào)告及其他偏倚。上述變量中分別有“是”、“否”、“不清楚”3個(gè)選項(xiàng)，分別表示偏倚的低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和未知風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)量表結(jié)果，1個(gè)以內(nèi)“不”或“不清楚”選項(xiàng)的視為低度偏倚，2～3個(gè)“不”或“不清楚”選項(xiàng)的視為中度偏倚，4個(gè)及以上“不”或“不清楚”選項(xiàng)的視為高度偏倚[16]。使用Review Manager 5 (RevMan5.2.3，Cochrane Collaboration，Oxford，UK)對(duì)偏倚進(jìn)行定量分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 首先，采用固定效應(yīng)模型或隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)納入文獻(xiàn)不同藥物的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行直接比較，使用卡方檢驗(yàn)或者I2來(lái)判斷納入文獻(xiàn)是否存在異質(zhì)性[17]。其次，利用貝葉斯網(wǎng)狀模型繪制各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀關(guān)系圖，后者顯示每類結(jié)局指標(biāo)下干預(yù)措施的基本信息，以每個(gè)節(jié)點(diǎn)表示一種干預(yù)藥物，節(jié)點(diǎn)大小表示該干預(yù)藥物的樣本量，節(jié)點(diǎn)之間的連線表示該對(duì)干預(yù)措施下納入研究數(shù)量的多少。然后，對(duì)納入研究中的干預(yù)藥物進(jìn)行直接證據(jù)或間接證據(jù)比較，由于本文的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量，所以，比較結(jié)果以加權(quán)均值差(Weighted mean difference，WMD)表示。通過(guò)節(jié)點(diǎn)切割法評(píng)價(jià)各藥物間直接證據(jù)比較和間接證據(jù)比較是否一致，以P>0.05判斷為一致，結(jié)果選擇一致性模型[18]；同時(shí)根據(jù)貝葉斯網(wǎng)狀模型下得到的干預(yù)藥物的累積排序概率，繪制相應(yīng)藥物的累積排序概率曲線，并根據(jù)曲線下面積，來(lái)判斷療效最佳的藥物，曲線下面積越大表示療效越好[19]。所有的統(tǒng)計(jì)分析均使用R (V3.1.2) 軟件，于R軟件中調(diào)用gemtc和JAGS packages 完成貝葉斯網(wǎng)狀模型的分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基線特征 本研究共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)814篇，剔除非英語(yǔ)文獻(xiàn)45篇，非人類研究26篇，無(wú)法獲得全文45篇，會(huì)議報(bào)道、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、摘要及病例報(bào)告類文獻(xiàn)122篇；對(duì)剩余的576篇通過(guò)摘要初步評(píng)估，不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)者556篇，予以剔除，有120篇是非干預(yù)藥物研究，149篇非冠心病研究，有295篇的研究指標(biāo)與血小板功能無(wú)關(guān)；對(duì)剩余12篇進(jìn)行基線信息(包括人群基本特征、干預(yù)藥物、結(jié)局指標(biāo))提取后，由于數(shù)據(jù)信息不完整而剔除2篇文獻(xiàn)，最終有10篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)納入本次研究[20-29]。10篇納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2006-2014年，以2014年較多；共包括1 540例CAD患者，男1 123例，女377例；有9項(xiàng)研究的人群來(lái)源于歐美人群，1項(xiàng)研究人群來(lái)源于亞洲人群；納入的文獻(xiàn)中共有8項(xiàng)是雙臂試驗(yàn)，分別有1項(xiàng)3臂和1項(xiàng)4臂試驗(yàn)；納入研究的基線特征見表1。Cochrane文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基線特征

注：Others包括Atorvastatin、lansoprazole

圖1 Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.2 Pairwise meta-analysis 本文對(duì)7種藥物治療冠心病后的血小板功能進(jìn)行直接配對(duì)比較，以PRU、IPA、PRI為結(jié)局指標(biāo)。給藥(6±2)h后，Clopidogrel和Ticagrelor的PRU均低于Placebo (WMD=-155.08，95%CI=-178.91～-131.25；WMD=-291.09，95%CI=-314.12～-268.06)，Clopidogrel的PRU低于Prasugrel和Ticagrelor (WMD=-154.01，95%CI=-170.10～-137.92；WMD=-156.16，95%CI=-193.67～-118.64)，而Prasugrel和Ticagrelor的PRU無(wú)顯著差異；給藥(10±4)d后，Prasugrel的PRU高于Ticagrelor(WMD=47.70，95%CI=26.80～68.60)，Clopidogrel的PRU高于Prasugrel+others(WMD=66.00，95%CI=35.00～97.00)，Clopidogrel+others的PRU高于Prasugrel+others(WMD=87.00，95%CI=55.44～118.56)，而Prasugrel的PRU低于Clopidogrel+others(WMD=-63.00，95%CI=-109.44～-16.56)；其余藥物之間的直接證據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

給藥2、4、(9±3)h后，Placebo的IPA值低于Clopidogrel、Ticagrelor (WMD=-51.39，95%CI=-62.67～-40.11；WMD=-80.30，95%CI=-89.87～-70.73；WMD=-53.53，95%CI=-63.76 ～-43.30；WMD=-80.43，95%CI=-89.03～-71.83；WMD=-56.53，95%CI=-67.15～-45.91；WMD=-78.80，95%CI=-90.48～-62.17)；Clopidogrel的IPA值低于Prasugrel和Ticagrelor(WMD=-34.20，95%CI=-53.23～-15.17；WMD=-28.91，95%CI=-39.15～-18.67；WMD=-38.40，95%CI=-56.47～-20.33；WMD=-26.90，95%CI=-37.39～-16.41；WMD=-38.50，95%CI=-56.77～-20.23；WMD=-78.80，95%CI=-90.48～-62.17)；而Prasugrel和Ticagrelor的IPA差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

給藥2、24 h后，Clopidogrel和Ticagrelor的PRI值低于Placebo(WMD=-16.55，95%CI=-22.17～-10.93；WMD=-67.56，95%CI=-73.18～-61.94；WMD=-27.74，95%CI=-31.24～-21.2；WMD=-43.63，95%CI=-53.80～-33.46)；Clopidogrel的PRI高于Prasugrel和Ticagrelor(WMD=47.58，95%CI=37.95～57.21；WMD=50.86，95%CI=46.59～55.12；WMD=41.52，95%CI=31.98～51.0；WMD=29.99，95%CI=2.91～57.07)。給藥2 h后，Prasugrel和Ticagrelor的PRI無(wú)顯著差異，但給藥24 h后，Prasugrel的PRI較Ticagrelor顯著增加(WMD=14.10，95%CI=7.16～21.04)；給藥(14±4)d后，Clopidogrel的PRI較Prasugrel、Prasugrel+others增加(WMD=20.85，95%CI=8.62～33.07；WMD=12.60，95%CI=1.00～24.20)，Prasugrel與Clopidogrel+others相比，PRI顯著降低(WMD=-13.00，95%CI=-23.12～-2.88)；Clopidogrel+others和Prasugrel+others相比，PRI顯著增加(WMD=12.30，95%CI=4.30～20.30)；其余藥物之間的直接證據(jù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 本文納入研究分析的藥物以ADP受體拮抗劑為主，分別為Placebo、Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor、Clopidogrel+others、Prasugrel+others(Others包括Atorvastatin、Lansoprazol)。就PRU而言，用Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的例數(shù)較多，其中以使用Clopidogrel的例數(shù)最多，而Placebo和Prasugrel+others的用藥例數(shù)最少，用藥(6±2)h后的PRU指標(biāo)中，直接比較Clopidogrel和Prasugrel、Prasugrel和Clopidogrel的研究最多；用藥(10±4)d后，以Clopidogre與Placebo、Ticagrelor、Clopidogre+others的研究最多見(圖2A)。針對(duì)IPA，雖然研究的時(shí)間點(diǎn)有差別，但納入研究的文獻(xiàn)一致，用Clopidogrel、Ticagrelor的患者例數(shù)最多，其次是Prasugrel，且藥物之間兩兩比較研究數(shù)無(wú)顯著差異(見圖2C～圖2E)。就PRI而言，以服用Clopidogrel、Ticagrelor的例數(shù)最多，Prasugrel其次，且藥物間直接比較以Clopidogrel和Ticagrelor、Clopidogrel和Prasugrel[給藥(14±4)d]的研究數(shù)最多(見圖2F～圖2H)。

2.4 不一致性檢驗(yàn) 用節(jié)點(diǎn)切割法分析PRU、IPA、PRI直接證據(jù)比較和間接證據(jù)比較的一致性，結(jié)果見表2，可見除(10±4)d PRU指標(biāo)的Ticagrelor與Placebo節(jié)點(diǎn)外，其余一致性檢驗(yàn)均顯示P>0.05，因此，網(wǎng)狀分析采用一致性模型，而(10±4)d PRU指標(biāo)的Ticagrelor與Placebo結(jié)果采用不一致性模型分析(P=0.049)。

2.5 網(wǎng)狀Meta分析主要結(jié)果 如圖3和表3所示，貝葉斯網(wǎng)狀模型的分析結(jié)果顯示，給藥后(6±2) h，Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor的PRU低于Placebo(WMD=-145.94，95%CI=-268.82～-24.89；WMD=-303.54，95%CI=-451.69～-169.01；WMD=-300.16，95%CI=-417.76～-175.51；)Prasugrel、Ticagrelor的PRU值低于Clopidogrel(WMD=-157.69，95%CI=-257.84～-67.28；WMD=-154.36，95%CI=-230.26～-68.24)。

表2 六種治療手段下PRU、IPA、PRI指標(biāo)的直接和間接比較

注：A=Placebo，B=Clopidogrel，C=Prasugrel，D=Ticagrelor，E=Clopidogrel+others，F(xiàn)=Prasugrel+others

圖2 PRU、IPA、PRI的網(wǎng)狀關(guān)系圖

給藥2、4、(9±3)h后，Prasugrel、Ticagrelor的IPA高于Placebo(WMD=91.33，95%CI=1.71～179.89；WMD=79.27，95%CI=3.21～152.72；WMD=93.27，95%CI=10.30～177.99；WMD=80.19，95%CI=8.91～152.20；WMD=89.05，95%CI=4.58～174.48：WMD=80.16，95%CI=4.93～152.91)。

給藥2 h后，Prasugrel、Ticagrelor的PRI低于Placebo(WMD=-65.40，95%CI=-92.21 ～-38.95；WMD=-67.28，95%CI=-89.45～-45.28)、Clopidogrel (WMD=-48.75，95%CI=-67.36～-29.79；WMD=-50.74，95%CI=-65.42～-35.19)；給藥24 h后，Ticagrelor較Placebo和Clopidogrel降低(WMD=-53.49，95%CI=-102.11～-2.09；WMD=-35.25，95%CI=-69.22～-0.73)，其余藥物在PRU、IPA和PRI指標(biāo)上的兩兩比較無(wú)顯著性差異，具體結(jié)果見表4。通過(guò)網(wǎng)狀Meta分析發(fā)現(xiàn)，Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor均有抑制血小板功能的作用，但Prasugrel和Ticagrelor的抑制功能優(yōu)于Clopidogrel。

2.6 累積排序概率 PRU指標(biāo)的累積排序概率曲線圖(圖4A、圖4B)顯示，給藥(6±2)h后，Prasugrel和Ticagrelor的累積排序概率較高，分別為87.75%、85.50%；給藥(10±4)d后，Ticagrelor和Prasugrel+others的累積排序概率最高，分別為80.00%、76.00%；IPA指標(biāo)給藥后2、4、(9±3)h累積排序概率均以Prasugrel最高，分別為91.50%、92.75%、91.00%，見圖4C、圖4E；PRI指標(biāo)的累積排序概率顯示，給藥2、24 h后，以Ticagrelor的累積概率最高，分別為91.75%、88.75%，而給藥(14±4)d后，累積排序概率以Prasugrel最高，為76.67%，見圖4F、圖4H。

圖3 PRU、IPA、PRI的相對(duì)關(guān)系森林圖

3 討論

本研究采用貝葉斯網(wǎng)狀模型比較ADP受體拮抗藥治療冠心病患者時(shí)對(duì)血小板功能的作用差異，根據(jù)相對(duì)關(guān)系直接證據(jù)和間接證據(jù)比較結(jié)果顯示，Clopidogrel、Prasugrel、Ticagrelor均有抑制血小板功能的作用，但Prasugrel和Ticagrelor抑制功能優(yōu)于Clopidogrel，而兩者中又以Prasugrel的抑制作用略好。

Clopidogrel是通過(guò)ADP受體P2Y12抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而達(dá)到減弱低劑量ADP所誘導(dǎo)的血小板微聚集和減少剪切力所誘導(dǎo)的血小板微聚集的效果[8]。Parodi等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Clopidogrel具有抑制血小板聚集的作用，但是存在個(gè)體抵抗現(xiàn)象，即使通過(guò)改變氯吡格雷抵抗患者的治療方案，仍有38%的患者存在氯吡格雷抵抗現(xiàn)象。Ticagrelor是一種可逆地直接阻斷血小板P2Y12受體的新型口服抗血小板藥物，具有抑制血小板聚集、降低急性冠脈綜合征患者的心源性病死率，心肌梗死發(fā)生率的作用[31]。Gurbel等[32]研究顯示，對(duì)Clopidogrel有抵抗現(xiàn)象的患者，改用Ticagrelor后，血小板聚集率顯著下降；同時(shí)，Ticagrelor在Clopidogrel非抵抗組、抵抗組中抗血小板的作用幾乎相同，表明Ticagrelor具有更強(qiáng)的抑制血小板凝聚的作用。而Prasugrel具有很高的生物利用度，可迅速抑制血小板活性，且較Clopidogrel具有激活更快速、有效，不受CYP2C19抑制劑和基因多態(tài)性影響的優(yōu)點(diǎn)[11]。陳燕春等[33]研究發(fā)現(xiàn)，在治療急性冠脈綜合征時(shí)，Prasugrel比Clopidogrel具有更強(qiáng)的抗血小板作用，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Biondi等[34]觀察急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者使用Ticagrelor、Prasugrel的有效性與安全性，結(jié)果顯示，Ticagrelor與Prasugrel具有相似的療效，但Prasugrel的血栓發(fā)生率低于Ticagrelor。上述研究與本文結(jié)果相似。

表3 不同治療手段在PRU、IPA、PRI指標(biāo)中的網(wǎng)狀Meta分析比較

注：A=Placebo，B=Clopidogrel，C=Prasugrel，D=Ticagrelor

表4 網(wǎng)狀Meta分析比較不同治療方式PRU、IPA、PRI指標(biāo)結(jié)果

注：A=Placebo，B=B，C=Prasugrel，D=Ticagrelor，E=Clopidogrel+others，F(xiàn)=Prasugrel+others

本研究顯示，除(10±4)d PRU指標(biāo)的Ticagrelor與Placebo節(jié)點(diǎn)存在顯著不一致性，其余結(jié)果均具有一致性，表明該研究的結(jié)果具有可靠性。TRIGGER-PCI試驗(yàn)[35]通過(guò)研究患者PCI術(shù)后仍有血小板高反應(yīng)性(PRU>208)的穩(wěn)定性冠心病患者，結(jié)果表明，治療3、6個(gè)月時(shí)，Prasugrel組高PRU患者比例均低于Clopidogrel組，說(shuō)明使用Prasugrel較Clopidogrel具有更好的治療效果。楊曉偉等[36]研究表明，Ticagrelor組術(shù)后24 h PRU水平低于Clopidogrel，說(shuō)明Ticagrelor對(duì)抗血小板的聚集作用較Clopidogrel增強(qiáng)。關(guān)于IPA指標(biāo)的研究顯示，在30 min內(nèi)，Prasugrel對(duì)20 μmol/L ADP誘導(dǎo)的IPA超過(guò)20%，而Clopidogrel需1.5 h才能達(dá)到此水平[6]。ONSET/OFFSET研究表明，服用負(fù)荷劑量Ticagrelor 0.5、1、2、4、8、24 h以及維持用藥6周后的IPA均高于Clopidogrel組；服用負(fù)荷劑量2 h后，Ticagrelor組IPA>50%的患者占98%，而Clopidogrel組僅31%的患者達(dá)到此抑制效應(yīng)[37]。上述研究與本文結(jié)果一致，表明Prasugrel和Ticagrelor對(duì)血小板的抑制效果優(yōu)于Clopidogrel。

圖4 PRU、IPA、PRI的累積排序概率圖

網(wǎng)狀Meta分析需同時(shí)比較多個(gè)干預(yù)措施的效果，與傳統(tǒng)的Meta分析比較，其納入了更多的原始研究，加上證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖的復(fù)雜性，使得網(wǎng)狀Meta分析證據(jù)網(wǎng)絡(luò)中的不同比較組的統(tǒng)計(jì)效能和精確性通常存在差異，但這并不影響網(wǎng)狀分析結(jié)果的準(zhǔn)確性[38-40]。同時(shí)，本研究通過(guò)干預(yù)藥物的累積排序概率，來(lái)判斷療效最佳的藥物。累積排序概率圖與累積排序概率圖下面積可幫助研究者在比較多種干預(yù)措施后，獲知最優(yōu)干預(yù)[41]。但因本研究納入的相關(guān)文獻(xiàn)量、研究藥物及血小板評(píng)價(jià)指標(biāo)較少，且本文僅考慮到藥物對(duì)血小板功能的作用，并未考慮到血小板降低的同時(shí)導(dǎo)致不良事件的影響，因而雖然在臨床上有一定的指導(dǎo)意義，仍需進(jìn)一步分析以得出比較全面可靠的結(jié)論。如本研究中，傳統(tǒng)Meta分析顯示，Clopidogrel的PRU、PRI高于Prasugrel+others，Clopidogrel+others的PRU、PRI比Prasugrel明顯增加，Clopidogrel+others的PRU、PRI高于Prasugrel+others；但是在網(wǎng)狀Meta分析中并未出現(xiàn)該結(jié)果，這主要是因?yàn)樵诒狙芯恐屑{入文獻(xiàn)量、直接配對(duì)文獻(xiàn)數(shù)量和研究藥物的樣本量較少。

本研究相關(guān)貝葉斯網(wǎng)狀模型分析結(jié)果提示，Prasugrel和Ticagrelor對(duì)血小板的抑制效果優(yōu)于Clopidogrel，而兩者中又以Prasugrel的抑制作用較好，對(duì)冠心病患者接受治療具有一定的指導(dǎo)治療意義。

[1]馬琴,牛凡.血漿纖維蛋白原與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2010,5(4):255-256.

[2]生部心血管病防治研究中心.中國(guó)心血管病報(bào)告2012[M].北京:中國(guó)大百科全書出版社,2013:13-16.

[3]陳灝珠.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第14版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:1467-1478.

[4]韓雅玲.中國(guó)冠心病抗栓治療的探索與展望[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,2015,40(4):255-261.

[5]Ueno M,Kodali M,Tello-Montoliu A,et al.Role of platelets and antiplatelet therapy in cardiovascular disease[J].J Atheroscler Thromb,2011,18(6):431-442.

[6]姚懿,袁晉青.新型抗血小板藥物普拉格雷、替格瑞洛與氯吡格雷的臨床對(duì)比研究進(jìn)展[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(19):8870-8873.

[7]張倩,陳岺,楊豐慶,等.激動(dòng)劑誘導(dǎo)血小板活化機(jī)制及抗血小板藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,45(6):632-648.

[8]莊旭琴,霍建麗,楊天宇,等.血小板ADP受體及其拮抗劑的研究進(jìn)展[J].藥物生物技術(shù),2010,17(3):278-282.

[9]Menozzi A,Lina D,Conte G,et al.Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes [J].Expert Opin Pharmacother,2012,13:27-42.

[10]Rupprecht HJ,Widimsky P,Afzal R,et al.Dose comparisons of clopidogrel and aspirin in acute coronary syndromes[J].N Engl J Med,2010,363:930-942.

[11]洪芳德,王邦寧.抗血小板藥物研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床保健雜志,2014,17(1):110-112.

[12]Roe MT,Armstrong PW,Fox KA,et al.Prasugrel versus clopidogrel for acute coronary syndromes without revascularization[J].N Engl J Med,2012,367(14):1297-1309.

[13]Lindholm D,Varenhorst C,Cannon CP,et al.Ticagrelor vs clopidogrel in patients with non-ST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization:results from the PLATO trial [J].Eur Heart J,2014,35(31):2083-2093.

[14]張超,徐暢,曾憲濤.網(wǎng)狀Meta分析中網(wǎng)狀關(guān)系圖的繪制[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2013,13(11):1382-1386.

[15]Higgins JP,Altman DG,G?tzsche PC,et al.The Cochrane Collaboration′s tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].Clopidogrel MJ,2011,343:1-9.

[16]Chung JH,Lee SW.Assessing the quality of randomized controlled urological trials conducted by Korean medical institutions [J].Korean J Urol,2013,54:289-296.

[17]Chen LX,Li YL,Ning GZ,et al.Comparative efficacy and tolerability of three treatments in old people with osteoporotic vertebral compression fracture:a network meta-analysis and systematic review[J].PLoS ONE,2015,10(4):e0123153.

[18]Zhu GQ,Shi KQ,Huang S,et al.Systematic review with network meta-analysis:the comparative effectiveness and safety of interventions in patients with overt hepatic encephalopathy[J].Aliment Pharmacol Ther,2015,41(7):624-635.

[19]Chaimani A,Higgins JP,Mavridis D,et al.Graphical tools for network meta-analysis in STATA[J].PLoS One,2013,8(10):1-12.

[20]Willoughby SR,Luu LJ,Cameron JD,et al.Clopidogrel improves microvascular endothelial function in subjects with stable coronary artery disease[J].Heart Lung Circ,2014,23:534014.

[21]Parodi G,Bellandi B,Valenti R,et al.Comparison of double (360 mg) ticagrelor loading dose with standard (60 mg) prasugrel loading dose in ST-elevation myocardial infarction patients:The Rapid Activity of Platelet Inhibitor Drugs (RAPID) primary PCI 2 study[J].Am Heart J,2014,167(6):909-914.

[22]Isshiki T,Kimura T,Ogawa H,et al.Prasugrel,a third-generation P2Y12 receptor antagonist,in patients with coronary artery disease undergoing elective percutaneous coronary intervention[J].Circ J,2014,78(12):2926-2934.

[23]Collet JP,Hulot JS,Abtan J,et al.Prasugrel but not high dose clopidogrel overcomes the lansoprazole neutralizing effect of P2Y12 inhibition:results of the randomized DOSAPI study[J].Eur J Clin Pharmacol,2014,70(9):1049-1057.

[24]Angiolillo DJ,Curzen N,Gurbel P,et al.Pharmacodynamic evaluation of switching from ticagrelor to prasugrel in patients with stable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol,2014,63(15):1500-1509.

[25]Leoncini M,Toso A,Maioli M,et al.High-dose atorvastatin on the pharmacodynamic effects of double-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary interventions[J].JACC Cardiovasc Interv,2013,6(2):169-179.

[26]Clopidogrelliden KP,Tantry US,Storey RF,et al.The effect of ticagrelor versus clopidogrel on high on-treatment platelet reactivity:combined analysis of the ONSET/OFFSET and RESPOND studies[J].Am Heart J,2011,162(1):160-165.

[27]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Randomized double-clopidogrellind assessment of the onset and offset of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease[J].Circulation,2009,120:2577-2585.

[28]Wallentin L,Varenhorst C,James S,et al.Prasugrel achieves greater and faster P2Y12 receptor-mediated platelet inhibition than clopidogrel due to more efficient generation of its active metabolite in aspirin-treated patients with coronary artery disease[J].Eur Heart J,2008,29:21.

[29]Jernberg T,Payne CD,Winters KJ,et al.Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregation and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease[J].Eur Heart J,2006,27:11666.

[30]Parodi G,Marcucci R,Valenti R,et al.High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI [J].JAMA,2011,306:1215-1223.

[31]劉小熊,夏豪,張琰,等.替格瑞洛與氯吡格雷治療急性冠脈綜合征療效比較的Meta分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2014,6(4):396-399.

[32]Gurbel PA,Clopidogrelliden KP,Clopidogrelutler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study[J].Circulation,2010,121:1188-1199.

[33]陳燕春,楊松,沈杰,等.不同負(fù)荷劑量氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征患者PCI術(shù)后近期預(yù)后的影響[J].國(guó)際心血管病雜志,2010,37(6):371-373,376.

[34]Clopidogreliondi ZG,Lotrionte M,Agostoni P,et al.Adjusted indirect comparison meta-analysis of prasugrel versus ticagrelor for patients with acute coronary syndromes[J].Int J Cardiol,2011,150:325-331.

[35]Trenk D,Stone GW,Gawaz M,et al.A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents:results of the TRIGGER-PCI (testing platelet reactivity in patients undergoing elective stent placement on clopidogrel to guide alternative therapy with prasugrel) Study[J].J Am Coll Cardiol,2012,59:2159-2164.

[36]楊曉偉,張君毅,易甫,等.替格瑞洛對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征擇期介入治療患者近中期療效觀察[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(19):8696-8700.

[37]李慕鵬,熊艷,陳小平.抗血小板藥物替格瑞洛藥代藥效動(dòng)力學(xué)及遺傳藥理學(xué)研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2014,19(2):214-222.

[38]李倫,田金徽,楊克虎.網(wǎng)狀Meta分析相關(guān)術(shù)語(yǔ)和定義的研究[J].中國(guó)藥物評(píng)價(jià),2014,31(6):321-326.

[39]劉國(guó)偉,于莉莉,賈紅霞,等.系統(tǒng)評(píng)價(jià)中的間接比較與網(wǎng)狀Meta分析方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2014,14(10):1276-1280.

[40]田旭,易莉娟,宋國(guó)敏,等.網(wǎng)狀Meta分析中樣本量與統(tǒng)計(jì)效能計(jì)算方法及軟件實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)介[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2015,15(5):592-599.

[41]Dias S,Sutton AJ,Ades AE,et al.Evidence synthesis for decision making 2:a generalized linear modeling framework for pairwise and network meta-analysis of randomized controlled trials[J].Med Decis Making,2013,33(5):607-617.

Effects of ADP receptor antagonists on platelet function in coronary artery disease:a network-meta analysis

YU Li-ping

(Outpatient Office,Beilun People′s Hospital,Ningbo 315800,China)

Objective To investigate the effect of adenosine diphosphate (ADP) antagonists consisting of clopidogrel,prasugrel,ticagrelor,clopidogrel+others,prasugrel+others (included atorvastatin and lansoprazol) on platelet function of coronary artery disease (CAD) patients by Bayesian network meta-analysis.Methods The differences in the effects of ADP antagonists on PRU,IPA and PRI were analyzed by using Bayesian network model combined with direct and indirect evidences,and the cumulative ranking curves (SUCRA) of different drugs were evaluated.Results Ten studies were included.The results of Bayesian network-meta analysis indicated that the PRU of clopidogrel,prasugrel and ticagreloz was lower than that of placebo after administration for (6±2) h,but prasugrel and ticagrelor exhibited lower PRU than clopidogrel.The IPA of prasugrel and ticagrelor was higher than that of placebo after administration for 2 h,4 h,and (9±3) h,respectively.prasugrel and ticagrelor demonstrated lower PRI than placebo and clopidogrel after 2 h of drug therapy,and the PRI of ticagrelor was lower than that of placebo and clopidogrel after 24 h of drug therapy.Conclusion clopidogrel,prasugrel and ticagrelor can inhibit the platelet function,and the efficacy of prasugre and ticagrelor is better than clopidogrel,in which,prasugrel is better than ticagrelor.

Adenosine diphosphate receptor antagonists;Coronary artery disease;Clopidogrelayesian network model;Platelet function;Randomized controlled trial

2016-03-22

浙江省寧波市北侖人民醫(yī)院門診辦公室，寧波 315800

10.14053/j.cnki.ppcr.201611010