玻璃體腔注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞并黃斑水腫

陸慧琴，武炳慧，吳惠琴

?

·臨床研究·

玻璃體腔注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞并黃斑水腫

陸慧琴，武炳慧，吳惠琴

?METHODS:Twenty-seven eyes of 27 patients with RVO received initially intravitreous injection of Conbercept combined with selective peripheral retinal or panrentinal photocoagulation. Best-corrected visual acuity (BCVA, logMAR vision) and central retina thickness (CRT) were performed before and after the injection. These indicators before treatment, after 12wk treatment of 8 patients (8 eyes) of central retinal vein occlusion (CRVO) who received no less than three times intravitreous injection treatments were analyzed. And also analyze these indicators of before treatment, after 4wk treatment of 19 patients (19 eyes) of branch retinal vein occlusion (BRVO) who received at less singal intravitreous injection treatment.

?RESULTS:The mean BCVA and CRT of 27 patients were 0.8822±0.5601, (713.8±224.8)μm and 0.5963±0.4481, (376.7±185.5)μm before treatment and at the last follow-up visit, respectively. The mean injection time was 4.75 and the mean following month was 13 of 8 patients of CRVO. Before treatment, the mean BCVA of these 8 patients (8 eyes) was 0.9802±0.6663, after received three times intravitreous injection treatment was 0.7082±0.4629 and 0.8517±0.5895 at the final follow-up. The improvement was no significant difference (P>0.05). The mean CRT at 3mo and the last follow-up were respectively (306.8±117.7)μm and (487.5±201.6)μm, which significantly (P<0.05) improved from (835.1±289.3)μm before treatment. The mean injection time of 19 patients of BRVO was 2.2 and the mean following month was 9. The mean BCVA was 0.8124±0.4529 before treatment，after received the first time intravitreous injection treatment and at the final follow-up were 0.4789±0.2792 and 0.4888±0.3163, respectively. The improvement was significantly (P<0.05). The mean CRT at 1mo and the last follow-up were (283.8±129.3) and (330.6±161.4)μm, which also significantly (P<0.05) improved from (662.7±176.6)μm before treatment. No serious complications were observed.

?CONCLUSION:Intravitreous injection with Conbercept is effective in macular edema of RVO, reducing CRT and enhancing the visual acuity. And the duration of efficacy is longer of BRVO than CRVO, single injection can maintain around about 1y.

目的：觀察玻璃體腔注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞(RVO)并黃斑水腫患者的臨床療效。

方法：視網膜靜脈阻塞并黃斑水腫患者27例27眼，其中中央靜脈阻塞(CRVO)8例8眼，分支靜脈阻塞(BRVO)19例19眼接受玻璃體腔注射康柏西普聯合適時眼底激光光凝治療，觀察患眼治療前、后最佳矯正視力(BCVA)和黃斑中心視網膜厚度(CRT)的轉歸情況。

結果：患者27例27眼治療前平均BCVA(最小分辨角對數視力LogMAR)和CRT為0.8822±0.5601和713.8±224.8μm，末次隨訪時分別為0.5963±0.4481和376.7±185.5μm。其中8例CRVO患者平均注射次數為4.75次，平均隨訪時間為13mo，治療前平均LogMAR視力為0.9802±0.6663，接受3次注藥治療后和末次隨訪時分別為0.7082±0.4629和0.8517±0.5895，治療后視力有所提高，但差異無統計學意義(P>0.05)；平均CRT治療前為835.1±289.3μm，3次治療后和末次隨訪時分別為306.8±117.7、487.5±201.6μm，差異有統計學意義(P<0.05)。19例BRVO患者平均注射次數為2.2，隨訪時間為9mo，治療前平均LogMAR視力為0.8124±0.4529，在接受1次注藥治療后及末次隨訪時分別為0.4789±0.2792、0.4888±0.3163，治療后視力明顯提高，差異有統計學意義(P<0.05)；平均CRT治療前為662.7±176.6μm，1次注藥治療后及末次隨訪時分別為283.8±129.3、330.6±161.4μm，差異有統計學意義(P<0.05)。所有患者隨訪期間均未見明顯嚴重并發癥發生。

結論：玻璃體腔注射康柏西普能夠減輕RVO并黃斑水腫患者視網膜水腫程度，提高患眼視力，對BRVO并黃斑水腫的患者療效持續時間相對較長，單次注射療效最長可維持1a。

視網膜靜脈阻塞；玻璃體腔注射；康柏西普

引用：陸慧琴，武炳慧，吳惠琴.玻璃體腔注射康柏西普治療視網膜靜脈阻塞并黃斑水腫.國際眼科雜志2016;16(12):2264-2267

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)合并黃斑水腫(macular edema，ME)是導致RVO患者視力下降的首要原因，常導致視力不可逆性的損害。目前，治療RVO的基礎是嚴格控制血壓等全身狀況，主要治療方法包括視網膜激光光凝、玻璃體腔注射曲安奈德以及抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物、玻璃體切除手術等。同糖尿病黃斑水腫和年齡相關性黃斑病變等疾病一樣，VEGF作為一種重要的內源性介導因子在發病中起了重要作用，因此抗VEGF藥物能夠直接針對其病理發病機制，從而達到減輕水腫的治療目的。近年來，隨著各種抗VEGF藥物的逐漸問世，為多種眼底疾病患者的治療帶來了新希望，其中包括RVO并黃斑水腫患者。目前具有我國自主知識產權的新型抗新生血管藥物康柏西普隨著其臨床的廣泛應用，其治療效果也得到了高度肯定。本文回顧分析了玻璃體腔注射康柏西普治療RVO的有效性和安全性。

1對象和方法

1.1對象 收集2014-10/2015-08在西安市第一醫院眼科經光學相干斷層掃描(optical coherenc tomography, OCT)和眼底熒光素血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)等檢查確診為RVO合并ME、且自愿接受玻璃體腔注射康柏西普聯合適時局部或全視網膜激光光凝治療(玻璃體腔注藥術1wk后擇期進行)為初始治療的患者。入選標準為：(1)自覺視力下降，且最佳矯正視力(best corrected visual acuity, BCVA)≤0.6；(2)確診是由RVO合并ME所致的視網膜增厚；(3)OCT示黃斑中心視網膜厚度(central retina thickness, CRT)≥300μm；(4)治療前3mo內無RVO并ME治療史。排除標準包括：(1)非視網膜靜脈阻塞的其他病因所致的黃斑水腫；(2)有可能影響黃斑水腫或視力變化的其他眼部情況和存在眼部感染的證據；(3)此前曾接受包括玻璃體注射曲安奈德或抗新生血管藥物、激光光凝術和玻璃體切除術等在內的其他治療。共入選27例27眼患者的資料并進行回顧性分析，其中8例視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)患者包括男6例6眼，女2例2眼，平均年齡58±12歲；19例視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)患者中男7例7眼，女12例12眼，平均年齡54±11歲。所有患者均被詳細告知所使用的注射藥物為標示外用藥、玻璃體腔注射的治療方法所存在的風險以及治療過程中進行必要的附加治療的可能性，患者充分理解并自愿簽署知情同意書。

1.2方法 所有患眼均接受玻璃體腔注射康柏西普(0.5mg/0.05mL)(手術過程在無菌層流手術室按玻璃體腔注藥手術的標準操作流程進行)，治療前、后均進行詳細的眼科檢查，包括BCVA、非接觸眼壓計測量眼壓、裂隙燈、裂隙燈顯微鏡下+90D前置鏡下眼底檢查、眼底彩色照相、FFA和OCT。首次玻璃體腔注藥術后1wk，根據FFA 結果，對于視網膜存在無灌注區者，聯合周邊選擇性視網膜激光光凝或全視網膜激光光凝治療。該操作由同一位有眼底激光光凝治療經驗的醫生執行?；颊呙吭码S訪，如出現視力下降>1行且黃斑水腫增加>100μm，則進行再次抗VEGF治療。

1.2.1 BCVA檢查 在光線明亮情況下5m處使用E視力表和標準的驗光檢查步驟獲得患眼治療前后的BCVA，記錄并轉換為LogMAR視力用于統計分析。

1.2.2眼底彩色照相檢查 充分散瞳后，用海德堡(德國)眼底彩色照相機進行眼底照相。

1.2.3 FFA檢查 充分了解患者的全身情況并行熒光素皮膚過敏試驗檢查等，排除所有造影檢查禁忌后進行。按常規注射方法將200g/L熒光素鈉 3mL于4～5s經肘靜脈注射完畢，應用海德堡眼底熒光血管造影機詳細拍攝不同時間段的眼底像，以記錄眼底的變化情況。

1.2.4 OCT檢查 充分散瞳后，應用海德堡OCT以黃斑中心凹為中心行黃斑快速掃描檢查，選取并存儲3次結果滿意的掃描圖像備用，并同時應用OCT軟件進行從中心凹處視網膜內表面至視網膜色素上皮之間距離的測量即CRT，記錄并分析所得結果。

2結果

2.1末次隨訪情況 患者27例27眼治療前平均LogMAR視力和CRT為0.8822±0.5601和713.8±224.8μm，末次隨訪時分別為0.5963±0.4481和376.7±185.5μm。

2.2 CRVO患者治療前后的情況 CRVO患者8例8眼平均注射次數為4.75次，平均隨訪時間為13mo，治療前平均LogMAR視力為0.9802±0.6663，接受3次注藥治療后和末次隨訪時分別為0.7082±0.4629、0.8517±0.5895，治療后視力有所提高，但差異無統計學意義(F=3.467，P>0.05)；平均CRT治療前為835.1±289.3μm，3次治療后和末次隨訪時分別為306.8±117.7、487.5±201.6μm，治療后厚度明顯變薄，差異有統計學意義(F=12.522，P<0.05)。其中1例患者CRVO治療前后的視力及CRT的變化情況見圖1。

2.3 BRVO患者治療前后的情況 BRVO患者19例19眼平均注射次數為2.2次，平均隨訪時間為9mo，治療前平均LogMAR視力為0.8124±0.4529，在接受1次注藥治療后及末次隨訪時分別為0.4789±0.2792、0.4888±0.3163，治療后視力明顯提高，差異有統計學意義(F=5.075，P<0.05)；平均CRT治療前為662.7±176.6μm，1次治療后及末次隨訪時分別為283.8±129.3、330.6±161.4μm，治療后厚度明顯變薄，差異有統計學意義(F=34.894，P<0.05)。其中1例BRVO患者治療前后的視力及CRT的變化情況見圖2。

圖1 患者男，66歲，CRVO病程2mo，接受7次玻璃體腔注射康柏西普，第4次注藥后視力改善達最高峰，從基線的0.2提高至0.5，隨后黃斑水腫復發，雖然繼續接受治療，黃斑水腫有所減輕，但黃斑前膜逐漸形成，視力無明顯改善 A：注射前；B：第一次注射1mo后復查；C：第2次注射1mo后復查；D：第3次注射1mo后復查；E：第6次注射1mo后復查；F：第7次注射2mo后復查。

圖2 患者女，55歲，BRVO病程2mo，僅接受1次玻璃體腔注射康柏西普，隨訪1a視力從0.5提高并持續穩定在0.8 A：注射前；B：注射1mo后復查；C：注射2mo后復查；D：注射6mo后復查；E：注射9mo后復查；F：注射12mo后復查。

2.4并發癥 有明顯結膜下出血1例1眼，未用藥物治療，且于注藥后10d內自行消退；注藥前及注藥后24h測量眼壓均在正常值范圍內，未見顯著升高者；所有患眼無視網膜脫離及眼內炎等嚴重并發癥發生。

3討論

視網膜靜脈阻塞已成為繼糖尿病視網膜病變后的第二大威脅患者視力的視網膜血管性疾病[1]，常因導致黃斑水腫、視網膜出血或缺血而引起視力喪失。其發病機制主要為：(1)血管壁的改變：由于高血壓或動脈硬化等疾病導致動脈管壁中層肥厚，壓迫同一血管鞘內的靜脈血管，使其管徑變窄，血流經過時可能引起渦流，損傷血管內皮細胞，從而導致血栓發生；(2)血流動力學改變：血管壁損傷或藥物等引起血小板表面電荷改變使紅細胞、血小板和其他血漿成分聚集，引起局部血栓形成和靜脈阻塞；(3)血液流變學改變：視網膜動脈血流速度及流量的降低使動脈灌注壓降低，引起靜脈阻塞。

目前，對視網膜靜脈阻塞的治療方法主要包括黃斑格柵樣激光光凝及玻璃體腔注藥術。盡管黃斑格柵樣激光光凝治療對缺血型視網膜靜脈阻塞合并黃斑水腫患者有一定療效，但是并不能明確提高患者的視力[2]，且部分患者在治療后可能出現黃斑水腫加重或旁中心暗點等表現，因此激光治療并不能給RVO合并ME患者帶來滿意的治療效果。玻璃體腔注射曲安奈德為治療RVO的有效方法之一，但是其療效的局限性、水腫易復發、易引起眼內壓升高、誘發或加重白內障及眼內炎等并發癥的不足也被廣泛認識。

近年來，學者們對RVO的發病機制進行了大量的研究，已有研究證實CRVO患者玻璃體腔內有高濃度的VEGF和可溶性VEGF受體-2，而只有VEGF的濃度與其ME的嚴重程度相關。另外，在BRVO的發病機制中，薄壁血管的靜脈壓升高導致了管壁的破壞，血液的持續外漏引起缺血和后續VEGF因子的上調，這些因素又促進了血漿的滲出和黃斑水腫的形成[3]，而且VEGF也可能參與了引起某些患者進行性視網膜缺血的反饋環中[4]。研究也已發現BRVO患者的發病受VEGF和可溶性VEGF受體-2的影響，且二者結合的復合物與BRVO患者ME的嚴重程度明顯相關[5]。RVO患者視網膜結構和功能的變化，包括視網膜毛細血管血流降低，從而引起缺氧，繼而導致VEGF因子的上調，VEGF再破壞血-視網膜屏障，促進血管內皮生長，使血管通透性增加[6]。這些研究均表明VEGF表達上調，可引起視網膜水腫、缺血和ME的發生，使RVO患者眼內循環系統異常[7-8]；ME的嚴重程度與患者玻璃體內VEGF的表達水平呈正相關[9]。因此，抗VEGF藥物成為RVO合并ME患者的臨床治療熱點。

抗VEGF藥物已于10a前被批準用于眼內注射，最初用于新生血管性黃斑病變的治療[10]。2010年，雷珠單抗注射液在美國被批準用于RVO合并ME患者的治療，隨后2011年在歐洲也獲得其用于治療BRVO和CRVO引起的黃斑水腫患者的批準，隨之開啟了抗新生血管藥物治療RVO合并ME的新時代[11]。目前的抗新生血管藥物主要分為單抗類和融合蛋白類，單抗類藥物以雷珠單抗為代表，國外上市的融合蛋白類藥物為阿柏西普(Aflibercept)，該藥物在國內未上市，我國使用的融合蛋白類藥物康柏西普是利用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞表達系統生產的重組融合蛋白(由人血管內皮生長因子VEGF受體1中的免疫蛋白樣區域2和VEGF受體2中的免疫蛋白樣區域3和4，與人免疫球蛋白Fc片段經過融合而成)，是新一代抗VEGF融合蛋白，是中國首個獲得世界衛生組織國際通用名的擁有自主知識產權的生物I類新藥。它可阻斷多個VEGF家族成員與內源性VEGF受體的結合，比單作用靶點的單抗類抗VEGF藥物和內源性VEGF受體對VEGF-A的親和力更強。目前，國外已有多項研究[12-13]證實了玻璃體腔注射Aflibercept治療由RVO引起的黃斑水腫的有效性。一項大規模的臨床試驗VIBRANT[14](隨機、雙盲、多中心的3期臨床試驗)52wk的研究結果顯示，對BRVO合并ME患者進行 6次(1次/mo)玻璃體腔注射Aflibercept治療后，能夠持續控制黃斑水腫和改善視力。Stephane等[15]通過Meta分析比較目前被認可的治療BRVO合并黃斑水腫的主要方法之間的有效性和安全性，統計分析了8項RCTs中的1 743例患者，其中視力提高大于15個字母數的最有效的治療方法是Aflibercept組占39%，Ranibizumab每月一次治療組占35%(這兩組之間的差別無統計學意義)，Ranibizumab聯合激光組占24%。

本研究對RVO患者進行玻璃體腔注射康柏西普并聯合必要的激光治療。19例BRVO患者平均注射次數為2.2，最多注射次數為4次；平均隨訪時間為9mo，最多為19mo；在接受1次注藥治療后及末次隨訪時視力明顯提高，CRT明顯變薄，差異均有統計學意義(P<0.05)，表明該治療方法對BRVO患者療效可靠，這與國內研究結果一致[16-19]。8例CRVO患者平均接受注射次數為4.75次，最多達9次注藥；平均隨訪時間為13mo，最長隨訪時間為16mo，資料顯示在3次治療后及末次隨訪時患眼均出現不同程度的視力提高和CRT的降低，且連續3次注射后BCVA和CRT改善程度最大，表明玻璃體腔注射康柏西普對CRVO具有一定的療效。但與治療前相比，接受3次注藥治療后和末次隨訪時視力提高無統計學意義(P>0.05)；平均CRT治療后明顯變薄，差異有統計學意義(P<0.05)，這可能與CRVO患者病情重、治療前的視力較差、血壓控制不穩定、以及吸煙或喝酒等多種因素有關。對于這類較重的持續性RVO患者需要采取連續多次的注藥后，才能夠控制病情，延緩視力的進一步下降。

從末次隨訪的情況看，27例27眼患者的黃斑水腫情況與治療前相比，平均CRT下降，BCVA提高，患者經重復注射(聯合激光)治療后，目前病情處于穩定狀態。其中1例BRVO患者僅接受1次玻璃體腔注射康柏西普后，視力從0.5提高到0.8，且隨訪12mo后視力仍保持穩定?？紤]其與BRVO患者病變范圍小，就醫早，診斷明確，治療及時和全身狀況穩定等多種因素有關。本組病例隨訪期間，除1例出現結膜下明顯出血外，未發生視網膜脫離和眼內炎等嚴重并發癥，且該患者的結膜下出血未使用藥物治療而于10d內自行消退，表明眼內應用康柏西普是安全的，與相關文獻報道結果一致[19-20]。

雖然本組資料表明玻璃體腔注射康柏西普治療RVO可以顯著提高視力，減輕黃斑水腫，但樣本量尚小，觀察時間尚短，就康柏西普的長期有效性和安全性，仍需多中心的隨機對照臨床試驗來評價。

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Intravitreous injection with Conbercept for macular edema following retinal vein occlusion

Hui-Qin Lu, Bing-Hui Wu, Hui-Qin Wu

Department of Ophthalmology, the First Hospital of Xi’an, Xi’an 710000, Shaanxi Province, China

Hui-Qin Lu. Department of Ophthalmology, the First Hospital of Xi’an, Xi’an 710000, Shaanxi Province, China. 189159@sina.com

?AIM:To investigate the clinical therapeutic effects of intravitreous injection of Conbercept for macular edema secondary to retinal vein occlusion (RVO).

retinal vein occlusion; intravitreous injection; Conbercept

(710000)中國陜西省西安市第一醫院眼科

陸慧琴，女，畢業于西安交通大學醫學院，眼科碩士，副主任醫師，眼科門診部主任，研究方向：眼底病。

陸慧琴.189159@sina.com

2016-08-15

2016-11-08

:Lu HQ, Wu BH, Wu HQ. Intravitreous injection with Conbercept for macular edema following retinal vein occlusion.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2264-2267

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.24

Received：2016-08-15 Accepted：2016-11-08