雷珠單抗治療不同疾病所致黃斑水腫的療效觀察

寇 豆，郝曉琳，張仲臣

?

·臨床研究·

雷珠單抗治療不同疾病所致黃斑水腫的療效觀察

寇 豆1，2，郝曉琳2，張仲臣2

Foundation item:Chinese CASIC 2014 Medical and Health Research Project (No.2014-LCYL-006)

1Graduate School, Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001, Liaoning Province, China;2Department of Ophthalmology, Aerospace Central Hospital, Beijing 100049, China

?METHODS: Thirty-eight eyes of thirty-five patients was retrospectively evaluated, twenty-three with ME caused by DM and fifteen with RVO, who received intravitreal ranibizumab (0.5mg/0.05ml) and were followed up for at least a month., The best corrected visual acuity (BCVA), central retinal thickness (CRT) and intraocular pressure(IOP) were followed up at 1, 3d, 1wk and 1mo respectively. The effect of the DME and RVO-ME were compared.

?RESULTS: DME and RVO- ME group after treatment in 1, 3d, 1wk, the BCVA were obviously improved, and the differences were statistically significant (P<0.05). But compared the BCVA in 1mo with before showed no statistically significant difference (P>0.05). DME and RVO-ME group after treatment in 1, 3d, 1wk and 1mo, CRT was obviously improved, and the differences were statistically significant (P<0.05). The BCVA and CRT of treatment showed no statistically significant difference between DME with RVO-ME (P>0.05).

?CONCLUSION: Bevacizumab intravitreal injection for ME caused by DM and RVO was safe and effective.

目的:探討玻璃體腔注射雷珠單抗治療因糖尿病、視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的安全及有效性。

方法:選取2013-06/2016-02在北京航天中心醫院眼科因糖尿病繼發黃斑水腫(DME)和視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)收治入院，并符合本研究納入及排除標準的患者35例38眼，其中DME 23眼，RVO-ME 15眼。患眼接受玻璃體腔雷珠單抗(0.5mg/0.05mL)注射治療，治療前和治療后1、3d,1wk、1mo定期門診回訪觀察最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CRT)、眼壓。比較雷珠單抗治療DME及RVO-ME前后的療效。

結果:DME組及RVO-ME組治療后1、3d,1wk的BCVA均較治療前提高，差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組1mo的BCVA與治療前相比差異均無統計學意義(P>0.05)。DME組及RVO-ME組治療后1、3d,1wk,1mo的CRT均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義(P<0.05)。在BCVA及CRT方面比較，雷珠單抗對于RVO-ME及 DME療效差異無統計學意義(P>0.05)。

結論:玻璃體腔注射雷珠單抗對DME及RVO-ME的治療均安全有效。

雷珠單抗；糖尿病黃斑水腫；靜脈阻塞黃斑水腫

引用：寇豆，郝曉琳，張仲臣.雷珠單抗治療不同疾病所致黃斑水腫的療效觀察.國際眼科雜志2016;16(12):2272-2275

0引言

各種疾病所致的黃斑水腫(macular edema ,ME)是引起視力下降的重要原因，糖尿病視網膜病變(DR)、視網膜靜脈阻塞(RVO)是最常見的引起黃斑水腫，造成患者視力下降的疾病，隨著抗血管內皮生長因子(VEGF)的研發及應用，其在黃斑水腫治療上的成就逐步得到人們的認可。2012年初，中國食品與藥物監管部門正式批準雷珠單抗在中國上市，目前應用雷珠單抗治療黃斑水腫已成為研究熱點，近年來多項研究表明，玻璃體腔注射雷珠單抗對DME和RVO-ME均有效，但兩者療效是否存在差異，相關報道并不多。現對我院2013-06/2016-02間糖尿病黃斑水腫及靜脈阻塞黃斑水腫患者行玻璃體腔雷珠單抗注射的療效進行回顧性分析，現報告如下。

表1 兩組患者治療前后BCVA比較

±s

表2 兩組患者治療前后CRT比較

(±s，μm)

1對象和方法

1.1對象 選取2013-06/2016-02間在我院診斷為DME及RVO-ME采用玻璃體腔注射雷珠單抗的患者35例38眼，其中DME組20例23眼，其中男14例15眼，女6例8眼，年齡45～86(平均66.96±9.828)歲，病程5～30(平均13.09±7.58)a；RVO-ME組15例15眼,其中男6例6眼，女9例9眼，年齡38～78(平均60.69±12.95)歲，病程1mo～2a(平均0.41±0.571)a。納入標準：經FFA、OCT證實存在黃斑水腫的糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞患者；患者對相關注意事項知情同意，自愿簽署治療同意書后執行治療。排除標準：嚴重心腦血管疾病患者；各種嚴重眼表疾病影響患者治療及治療后觀察的患者；3mo內接受過單獨針對黃斑水腫治療的患者；有雷珠單抗注射禁忌證者。

1.2方法 治療前3d術眼常規應用左氧氟沙星眼液4次/d及氧氟沙星眼膏1次/晚行眼部清潔。所有手術均由同一資深熟練醫師在手術室完成，進入手術室后術眼結膜囊內點2g/L鹽酸丙美卡因滴眼液3次，必要時行球后麻醉。患者仰臥位，常規消毒術眼區，鋪無菌巾，置開瞼器。注射器內抽吸雷珠單抗眼用注射液0.05mL備用，9∶00位角膜緣3.5mm處做標記，1mL針頭斜面朝下于標記處垂直眼球壁進針，瞳孔區觀察針尖位于玻璃體腔，回抽無血后推注藥物，注射完畢，拔出針頭，棉簽輕壓注射處1min止血，術畢術眼涂妥布霉素地塞米松眼膏，無菌紗布覆蓋，安返病房。治療后隨訪1mo。觀察治療前及治療后1、3d,1wk,1mo分別行BCVA、眼壓、CRT的檢查。參照自動驗光儀的結果，使用國際標準視力表對BCVA進行檢查；采用非接觸式眼壓計，測量眼壓數值，每眼連續測量三次，取平均值；采用光學相干斷層掃描儀，測量CRT。所有患者均由同一檢測者檢測完成。

療效評價標準[1]：(1)視力變化：治療后最佳矯正視力提高2行或2行以上為有效；(2)黃斑中心凹厚度變化：根據治療后OCT所見黃斑區形態、水腫高度是否降低分為：形態恢復正常、明顯改善(與治療前相比水腫高度降低100μm以上)、無改善(與治療前相比水腫高度不變或者升高)3類，以OCT形態恢復正常或形態有明顯改善為有效；(3)眼壓：治療后眼壓大于21mmHg或較對側眼升高5 mmHg為升高。

統計學分析：利用Excel表格進行數據收集，采用SPSS17.0統計軟件對測量數據進行統計學分析，計量資料數據采用均數±標準差表示，對各組治療前后平均BCVA、CRT的比較采用重復測量數據的方差分析；計數資料數據以例數或者百分比表示，對各組有效率的比較采用Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義

2結果

2.1兩組患者治療后最佳矯正視力比較 兩組治療后1、3d，1wk與治療前比較，DME組BCVA提高，差異具有統計學意義(t=3.699、4.347、 4.632，P<0.05)，而治療后1mo的BCVA與治療前相比差異均無統計學意義(t=3.069，P>0.05)；RVO組BCVA治療后1、3d，1wk與治療前比較差異具有統計學意義(t=4.253、3.750、3.790，P<0.05),而治療后1mo的BCVA與治療前相比差異均無統計學意義(t=3.129，P>0.05),見表1。DME組治療后1mo視力提高者7眼(30%)，不變者13眼(57%)，下降3眼(13%)，有效率30%；RVO組治療后視力提高者6眼(40%)，不變者7眼(47%)，下降者2眼(13%)，有效率40%,兩組有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者治療后黃斑中心凹厚度比較 DME組治療后1、3d，1wk,1mo CRT與治療前比較明顯改善，差異均有統計學意義(t=4.794、5.280、5.137、5.543，P<0.05)；RVO組治療后1、3d，1wk,1mo CRT與治療前比較明顯改善，差異均有統計學意義(t=3.398、4.812、34.779、5.173，P<0.05),見表2。DME組治療后1mo CRT形態恢復正常者2眼(9%)，改善者14眼(61%)，無改善者7眼(30%)，有效率70%；RVO組治療后CRT形態恢復正常者3眼(20%)，改善者9眼(60%)，無改善者3眼(20%)，有效率80%,兩組有效率比較差異無統計學意義(P>0.05 )。

2.3兩組治療后不良反應比較 治療后1mo結膜下出血1例1眼，經藥物控制治療1wk后出血吸收，1例1眼發生鞏膜溶解，未治療，所有患者治療后均未出現眼內炎、前房出血等嚴重并發癥。

3討論

視網膜后極部有一個無血管凹陷區，臨床上稱為黃斑，其中央有一小凹陷，即為黃斑中心凹，是視網膜上視覺最敏銳的部位。仲路等[2]測得中國人正常黃斑中心凹厚度為114．54～166．74μm，雙眼之間比較差異無統計學意義(P=0．153)。黃斑水腫是多種血管和炎癥性疾病引起后極網膜病變的最終途徑，導致黃斑區結構改變，常常影響視力。在這些疾病中，糖尿病視網膜病變、視網膜靜脈阻塞、后葡萄膜炎及其他疾病導致黃斑區外叢狀層和內核層的液體積累。多種因素的綜合作用，如血-視網膜屏障功能障礙，蛋白和炎癥介質的存在下，擾亂了血-視網膜屏障，導致黃斑水腫的形成[3]。

傳統治療黃斑水腫的方法包括激光治療，玻璃體腔曲安奈德注射等，但均存在各自的局限性和并發癥, 如激光治療可造成視野缺損、視網膜下纖維化和脈絡膜新生血管[4]，以及加重黃斑缺血[5]等。玻璃體腔曲安奈德注射可引起高眼壓、白內障，并且影響視網膜血流[6]等。抗VEGF藥物通過阻止VEGF與其特異性受體(VEGF receptor，VEGFR)結合的跨膜級聯反應,抑制新生血管生成和降低血管通透性,從而減少血管滲漏消除組織水腫[7],且并發癥相對少見，從而成為治療黃斑水腫等疾病的新手段。目前臨床上較常用的抗VEGF藥物主要有：雷珠單抗、阿柏西普和我國自主研發的康柏西普。

本研究發現DME組及RVO組治療后1、3d，1wk的BCVA均較治療前提高，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組治療后1mo的BCVA與治療前相比，差異無統計學意義(P>0.05),而治療后1mo的CRT較治療前明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)。可見玻璃體腔注射雷珠單抗能使患者視力提高，但作用并不能維持到1mo，盡管在1mo的時候，CRT的下降仍有統計學意義，但視力的改善較治療前無統計學意義。Mimouni等[8]在研究黃斑體積參數和視力(VA)之間的相關性時指出，雖然誘發黃斑水腫的基礎疾病不同，但是ME患者黃斑體積參數與VA顯著相關，但Lima-Gomez等[9]通過FFA檢查發現黃斑體積減少并不能說明視力改善，黃斑水腫的程度與視力并不一定平行變化，預后價值的識別需要根據患者功能特征的恢復來判斷。Douvali等[10]研究黃斑水腫玻璃體腔注射雷珠單抗治療對于黃斑缺血的影響，將49例患者根據熒光素血管造影黃斑缺血情況分為：非缺血組(n=32)和缺血組(n=17)，所有患者均采用玻璃體腔注射雷珠單抗治療并隨訪6mo，觀測指標為VA和CRT，結果顯示：非缺血組VA和CRT有顯著改善，而在缺血組VA改善無統計學意義，但6mo的隨訪中CRT仍有顯著改善，結果提示黃斑區缺血患者雷珠單抗治療僅在解剖學上有改善，但功能上無明顯改善。由此可見，視網膜灌注情況也是影響視力恢復的原因。

盡管雷珠單抗對患者視力改善維持時間較短，但對改善慢性血管損傷及血管通透性方面仍然具有積極作用。Campochiaro等[11]研究指出 雷珠單抗每月注射可以減慢視網膜毛細血管閉合，對于DME患者視網膜無灌注區具有抑制效果。Rotsos等[12]報道了1例39歲的男性糖尿病患者，治療前FFA顯示雙眼黃斑滲漏， OCT顯示雙眼CME,在玻璃體腔雷珠單抗單眼注射后，對側眼糖尿病性黃斑水腫顯著減少，BCVA由右眼6/60和左眼手指計數在經過左眼行兩次玻璃體腔雷珠單抗注射后右眼6/15和左眼6/30 ，OCT顯示雙眼有明顯改善(DME的消除和明顯的CME改善)，盡管事實上只有左眼進行了治療，可見，雷珠單抗對改善血管通透性的治療具有重要意義。Bressler等[13]通過25項國家眼科研究所視覺功能評估問卷(NEI VFQ-25)評分的方式，探討了玻璃體腔雷珠單抗注射對ME患者視覺相關功能的影響，結果顯示 ME患者雷珠單抗治療與假手術組相比可改善患者視覺相關的函數的結果，也進一步支持雷珠單抗的治療。 由此可見，雷珠單抗對于黃斑水腫患者的恢復仍然具有多方面的意義，但在臨床工作中我們仍然不能忽視黃斑水腫患者視網膜血流灌注情況對于預后的影響，尤其對于缺血性黃斑病變，OCT檢查不能取代眼底血管造影[14]。

本研究對抗VEGF藥物注射后不同疾病所致黃斑水腫的療效進行觀察發現：兩組患者治療后1、3d,1wk、1mo的CRT均較治療前明顯改善，差異有統計學意義，可見雷珠單抗治療不同疾病引起的黃斑水腫，可以短期內降低CRT高度，這與目前Preti等[15]的抗VEGF藥物3mo的隨訪結果比較一致，其研究結果顯示：中心凹厚度從基線620.06±177.60μm，在1mo時降至270.93±74.17μm，3mo時535.56±222.33μm，黃斑體積(MV)基線2765.56±3769.70 mm3，1mo (8,324.93±932.04 mm3) ，3mo (11319.44±3044.74 mm3)，可見， RT 和MV在1mo時明顯改善，然而最佳矯正視力在1mo時從基線的0.83提高到1.03，在3mo時下降到0.97，盡管視力的改善不能維持到底3mo，但是CS、RT、MV改善明顯。這表明雷珠單抗可以減輕血管滲漏，迅速及有效減少CRT，改善黃斑水腫，但由于時間限制，本研究只隨訪至1mo，雷珠單抗玻璃體腔單次注射的療效持續時間仍需要更長期的隨訪結果來進一步分析。

由于本研究所選研究對象均為3mo內接受單次玻璃體腔雷珠單抗注射的患者，缺乏對于需要重復注射的患者結果的研究。Papadia等[16]分析2006～2012年間，在瑞士的洛桑專業眼科護理中心就診的51例患者被診斷為RVO，對其中44眼(9眼CRVO和35眼 BRVO)玻璃體腔內注射抗VEGF藥物的患者進行進行隨訪分析，經過 48mo的隨訪，平均最佳矯正視力BCVA從0.24±0.2提高到0.81±0.38。在42mo的隨訪中，MP從184.9±92提高到362.5±56.2。注射次數為1～25(平均5.5± 5.43)次。統計結果顯示31眼接受1～4次注射，至少1a無復發。13 眼接受了多于5次的注射，其中有9眼功能和形態參數得到維持，只有1 眼得到恢復。在不同的注射時間中，但8眼需要有一個固定的時間間隔連續注射。可以看出，使用抗VEGF藥物玻璃體腔注射視力提高明顯，功能參數如BCVA、 MP和 VFT也有明顯改善。約2/3的患者，注射后1～4次，功能參數如BCVA, MP和VFT(visual field testing)得到明顯改善。1/3患者需要連續規律注射，可見重復注射對于某些患者仍然很有必要。

本研究所選患者均未出現眼壓升高，可見雷珠單抗玻璃體腔注射引起治療后高眼壓較為罕見，這與目前國內外的報道一致，崔塵等[17]研究發現：基礎眼壓偏高的患者更容易發生治療后眼壓增高，CRVO 患者比BRVO 患者更容易發生一過性眼壓升高。 Al-Abdullah等[18]指出抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療后發生持續性高眼壓可能與較高的注射頻率有關。本研究所有患者均未出現眼內炎、前房出血等嚴重并發癥，至隨訪結束，主要不良反應有結膜下出血1例1眼，發生注射后1d，經藥物控制治療1wk后出血吸收，1例1眼發生鞏膜溶解，在1mo隨訪時發現，范圍5mm×3mm，因患者年齡較大(86歲)，糖尿病病程約30a，不能肯定鞏膜溶解的發生與雷珠單抗注射或糖尿病有關，因患者拒絕進一步檢查及治療，1mo隨訪結束后失訪。

國內外的研究數據及本組研究均顯示，雷珠單抗玻璃體內注射治療DR和RVO引起的黃斑水腫有效，在我們的研究中發現兩者在視力改善及黃斑中心凹厚度的減少方面，有效率無統計學差異，這可能與抗VEGF藥物的作用機制有關，另外，本研究病例數較少，隨訪時間較短，對于長期用藥的安全性及有效性仍有待進一步的基礎研究及大樣本的臨床觀察來驗證。

1 齊慧君，黎曉新，錢彤，等.曲安奈德玻璃體腔注射治療視網膜靜脈阻塞和糖尿病視網膜病變繼發黃斑水腫分析. 中國實用眼科雜志2009; 27(9):727-730

2 仲路，周欣．應用光學相干斷層成像術測量正常人黃斑厚度的研究．國際眼科雜志2009；9(6)：1165-1166

3 Turlea C，Zolog I，Munteanu M，etal.Pathopshysiological mechanisms in macular edema.Oftalmologia2014；58(1):36-41

4 Lovestam Adrian M，Agardh E．Photocoagulation of diabetic macular oedema complications and visual outcome．ActaOphthalmolScand2000；78(6)：667-671

5 Lundberg K，Kawasaki R，Sjolie AK，etal. Localized changes in retinal vessel caliber after focal/grid laser treatment in patients with diabetic macular edema: a measure of treatment response?Retina2013；33(10 ):2089-2095

6 Shahin M ，Gad MA ，Hamza W. Impact of intravitreal triamcinolone acetonide versus intravitreal bevacizumab on retrobulbar hemodynamic in patients with diabetic macular edema.CutanOculToxicol2014；33(1):49-53

7 Chong V．Biological，preclinical and clinical characteristics of inhibitors of vascular endothelial growth factors．Ophthalmologica2012；227(Suppl 1)：2-10

8 Mimouni M，Nahum Y，Levant A，etal.Cystoid macular edema: a correlation between macular volumetric parameters and visual acuity.CanJOphthalmol2014；49(2)：183-187

9 Lima-Gomez V，Razo-Blanco Hernandez DM，Garcia-Rubio YZ.Comparison of macular volume change after photocoagulation, in eyes with diabetic macular edema, with and without visual improvement.GacMedMex2014；150(1)：18-23

10 Douvali M，Chatziralli IP，Theodossiadis PG，etal. Effect of macular ischemia on intravitreal ranibizumab treatment for diabetic macular edema.Ophthalmologica2014；232(3)：136-143

11 Campochiaro PA，Wykoff CC，Shapiro H，etal. Neutralization of vascular endothelial growth factor slows progression of retinal nonperfusion in patients with diabetic macular edema.Ophthalmology2014；121(9)：1783-1789

12 Rotsos T，Symeonidis C，Triantafillopoulou I，etal. Significant reduction of diabetic macular edema following intravitreal ranibizumab injection in the fellow eye.IntOphthalmol2014；34(6)：1271-1274

13 Bressler NM，Varma R，Suner IJ，etal. Vision-related function after ranibizumab treatment for diabetic macular edema: results from RIDE and RISE.Ophthalmology2014；121(12):2461-2472

14 Dmuchowska DA，Krasnicki P，Mariak Z.Can optical coherence tomography replace fluorescein angiography in detection of ischemic diabetic maculopathy?GraefesArchClinExpOphthalmol2014；252(5)：731-738

15 Preti RC，Ramirez LM，Pimentel SL，etal.Effect of a single intravitreal bevacizumab injection on contrast sensitivity and macular thickness in eyes with macular edema from central retinal vein occlusion: a prospective, nonrandomized, three-month follow-up study.OphthalmicRes2014；51(3)：140-145

16 Papadia M，Misteli M，Jeannin B，etal. The influence of anti-VEGF therapy on present day management of macular edema due to BRVO and CRVO: a longitudinal analysis on visual function, injection time interval and complications.IntOphthalmol2014；34(6):1193-1201

17崔塵，陳輝，朱蓉嶸. 雷珠單抗治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫對眼壓的影響.交通醫學2015；2:154-156

18 Al-Abdullah AA，Nowilaty SR，Asghar N，etal. Intraocular pressure trends after intravitreal injections of anti-vascular endothelial growth factor agents for diabetic macular edema.Reina2015；35(3)：440-448

Clinical observation of Ranibizumab for macular edema caused by various diseases

Dou Kou1,2, Xiao-Lin Hao2, Zhong-Chen Zhang2

Zhong-Chen Zhang. Department of Ophthalmology, Aerospace Central Hospital, Beijing 100049, China. zyc0710337@sohu.com

?AIM: To identify the effective and safety of ranibizumab intravitreal injection in patients with macular edema (ME) caused by diabetic macular (DM) and retinal vein obstruction (RVO).

ranibizumab; diabetic macular edema; retinal vein obstruction

中國航天科工集團公司2014年醫療衛生科研項目(No.2014-LCYL-006)

1(121001)中國遼寧省錦州市，錦州醫科大學研究生學院；2(100049)中國北京市，航天中心醫院眼科

寇豆，錦州醫科大學在讀碩士研究生，研究方向：白內障、青光眼、眼外傷。

張仲臣，碩士研究生，主任醫師，碩士研究生導師，主任，研究方向：白內障、青光眼、眼外傷. zyc0710337@sohu.com

2016-07-05

2016-11-08

:Kou D,Hao XL, Zhang ZC. Clinical observation of Ranibizumab for macular edema caused by various diseases.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2272-2275

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.26

Received：2016-07-05 Accepted：2016-11-08