JAK2-STAT3基因多態性對真菌性角膜潰瘍患者伏立康唑血藥濃度的影響

彭 璟，李爽樂，曾洪波，鄧應平

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·臨床論著·

JAK2-STAT3基因多態性對真菌性角膜潰瘍患者伏立康唑血藥濃度的影響

彭 璟1,2，李爽樂2，曾洪波2，鄧應平1

?METHODS: A total of 56 cases (56 eyes) with fungal corneal ulcer wererecruited in our hospital from March 2012 to February 2015. The concentration of voriconazole plasma in each patient was detected by high performance liquid chromatography with fluorescence detection. Meanwhile, the JAK2/STAT3 genotype analysis was performed by polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP).

?RESULTS:All patients were divided into high voriconazole plasma concentration group (35 cases, 62.50%) and low voriconazole plasma concentration group (21 cases, 37.50%) by using standard median as boundary value. There was no significant difference on the male proportion, height, weight, daily dose and adverse reaction of the patients between high and low serum voriconazole concentration group (P>0.05). The median trough concentration and the median standardized serum concentration in the high serum voriconazole concentration group were significantly higher than those of the low serum voriconazole concentration group (P<0.05). The effective rate of high serum voriconazole concentration group was better than that of low serum voriconazole concentration group (P<0.05). In the seven polymorphic loci of JAK2-STAT3 gene, the JAK2, rs10119004, GA allele, GG allele and the STAT3, rs12948909 TT allele of high serum voriconazole concentration group showed significant difference as compared with the low serum voriconazole concentration group (P<0.05).

?CONCLUSION:The JAK2-STAT3 gene polymorphism shows significant effects on the serum voriconazole concentration and clinical efficacy of voriconazole, indicating that pharmacogenetic study of great significance for clinical rational used of voriconazole.

目的：探討蛋白酪氨酸激酶2/信號轉導子與激活子3(Janus kinase signal transducers 2 and activator of transcription 3, JAK2/STAT3)基因多態性對真菌性角膜潰瘍患者伏立康唑血藥濃度的影響。

方法：選取2012-03/2015-02間我院診治的56例56眼真菌性角膜潰瘍患者為研究對象，采用高效液相色譜-熒光檢測法測定每位患者伏立康唑的血藥濃度，同時利用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性方法(PCR-RFLP)分別進行JAK2/STAT3基因型分析。

結果：將所有患者以中位標準化伏立康唑血藥濃度為分界值，分為高血藥濃度組(35例，62%)和低血藥濃度組(21例，38%)；高、低血藥濃度組患者在男性比例、身高、體質量、千克體質量日劑量和不良反應發生情況方面的比較無顯著統計學差別(P>0.05)；高血藥濃度組的中位谷濃度和中位標準化血藥濃度都顯著高于低血藥濃度組(P<0.05)；高血藥濃度組患者伏立康唑的有效率也優于低血藥濃度組(P<0.05)；在JAK2-STAT3基因7個多態位點分型中，高血藥濃度組患者JAK2 rs10119004位點GG和GA等位基因、STAT3 rs12948909位點TT等位基因與低血藥濃度組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。

結論：JAK2-STAT3基因多態性對伏立康唑血藥濃度和臨床療效均有明顯影響，提示藥物遺傳學研究對伏立康唑的臨床合理用藥有重要指導意義。

真菌性角膜潰瘍；伏立康唑；JAK2；STAT3

引用：彭璟，李爽樂，曾洪波，等.JAK2-STAT3基因多態性對真菌性角膜潰瘍患者伏立康唑血藥濃度的影響.國際眼科雜志2016;16(12):2204-2208

0引言

真菌性角膜潰瘍是一種主要由真菌引發的感染性角膜病變，具有發病率高、病程長、缺乏敏感性抗真菌藥物等特點，也是導致我國角膜盲的首位病因。目前，臨床上治療真菌性角膜潰瘍的方式有兩種，主要包括手術治療(角膜移植術或清創術)和抗真菌藥物治療[1]。其中，角膜移植術等手術治療常因角膜供體嚴重缺乏，手術難度大，費用昂貴等因素，難以被推廣應用，而且術后患者仍存在真菌復發、免疫排斥、角膜穿孔及前房積膿等并發癥的風險。因此，抗真菌藥物治療是早期治療真菌性角膜潰瘍最有效的治療方法之一[2]。然而，遺憾的是，當前用于局部點眼或全身治療的抗真菌藥物數量仍相對偏少，且治療效果不佳，缺乏藥物敏感性和特異性。

伏立康唑是氟康唑的衍生物，屬新一代三唑類抗真菌藥物，具有抗菌譜廣、抗菌作用強等優點，是臨床上治療侵襲性真菌重癥感染(包括真菌性角膜潰瘍)的一線藥物。但最新研究卻發現，伏立康唑的藥物代謝與單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms, SNPs)密切相關，并且SNPs也被認為是決定伏立康唑臨床療效優劣的重要影響因素。截至目前，關于伏立康唑的SNPs研究仍僅停留在其藥物代謝方面，而對伏立康唑的治療效果尤其是針對某一特定疾病(如真菌性角膜潰瘍)的療效是否受SNPs的影響尚未明確，且國內外罕見報道[3-4]。蛋白酪氨酸激酶2/信號轉導子與激活子3(janus kinase signal transducers 2 and activator of transcription 3,JAK2/STAT3)信號途徑是機體內一種重要細胞因子信號轉導通路，廣泛參與細胞增殖、分化、炎性應激及免疫調節等多種病理生理過程。JAK2/STAT3基因多態性與潰瘍性結腸炎、Behcet病、脊柱炎等眾多疾病的發生發展緊密相關[5]。重要的是，也有實驗研究顯示，角膜真菌感染早期即有JAK2和STAT3表達的顯著改變，且阻斷JAK2/STAT3信號通路具有減輕感染癥狀的作用，提示JAK2/STAT3基因多態性可能與真菌性角膜潰瘍的發生有關[6]。據此，本研究擬以我院診治的56例真菌性角膜潰瘍患者為研究對象，探討JAK2/STAT3基因多態性與對真菌性角膜潰瘍患者伏立康唑血藥濃度的相關性，以期為揭示真菌性角膜潰瘍的致病機制和伏立康唑臨床治療效果的改善提供科學依據，現總結報道如下。

1對象和方法

1.1對象 選取2012-03/2015-02間我院診治的56例56眼真菌性角膜潰瘍患者為研究對象，其中男34例，女22例，年齡38～59(平均47.19±5.46)歲；發病時間3～41(平均12.85±5.93)d；外傷或異物入眼33例，無明顯誘因23例；潰瘍位于角膜中央者15例，偏位41例；潰瘍最大直徑范圍1～7mm。納入標準：(1)中國漢族；(2)所有研究個體間無血緣關系；(3)未罹患高血壓、糖尿病、嚴重感染、自身免疫性疾病等系統性疾??；(4)所有患者均行角膜潰瘍刮取物100g/L氫氧化鉀濕片鏡檢查菌絲和孢子，并予以真菌、細菌培養鑒定菌屬，確診為真菌性角膜潰瘍；(5)通過相干光斷層掃描檢查潰瘍浸潤深度為淺中層，未累及角膜全層；(6)均屬首次治療，且每例患者治療所用藥物均保持一致。排除標準：(1)中重度肝腎功能損害者(內生肌酐清除率≤50mL/min；谷丙轉氨酶或谷草轉氨酶≥正常3倍；Child-Pugh評分≥10)；(2)對伏立康唑使用有禁忌證者；(3)使用其他可影響伏立康唑血藥濃度的藥物，且與伏立康唑有潛在相互作用的藥物。本研究方案經醫院倫理委員會批準，且向所有參加研究的患者詳細告知血液標本采集的目的，取得患者允許和理解之后，簽訂書面知情同意書。

1.2方法

1.2.1血藥濃度監測 所有患者均予以伏立康唑靜脈滴注治療，負荷劑量300mg，每12h 1次；維持劑量為200mg，每日2次，間隔12h；在滴注結束后72h和下次用藥前，即血藥濃度達到穩態時采集患者血液，采用高效液相色譜-熒光檢測法測定每位患者伏立康唑的血藥濃度，并詳細記錄患者的個人臨床資料、體質量和藥物劑量等信息。高效液相色譜-熒光法測定條件：(1)流動相，乙腈-水(50∶50)；利用Strata-X固相萃取柱過濾后備用；(2)內標：勞拉西泮溶液；(3)色譜柱：4.6mm×250mm，5μm Semmetry碳18柱；(4)流速：每分鐘0.8mL；(5)柱溫：室溫25℃；(6)激發波長：256nm，發射波長：372nm；(7)進樣量：20μL。在此色譜條件下，伏立康唑和內標物均有峰值呈現，持續保留時間≤15min。將伏立康唑血藥濃度與內標物的熒光測定峰面積作線性回歸分析，結果顯示伏立康唑標準曲線為Y=0.276X-0.0165(r2=0.9996)，線性范圍0.211～21.592μg/mL，最低檢測質量濃度60ng/mL，濃度梯度的質控樣品在日內和日間的相對標準偏差均<5%，相對回收率范圍97%～104%，室溫放置24h及-20℃反復凍融3次后，測定回收率范圍仍保持在85%～101%之間。

1.2.2血液DNA提取 采集患者新鮮外周靜脈血液2mL，內置有枸櫞酸鈉抗凝劑的試管中，-80℃保存備用；利用血液基因組提取試劑盒提取血液DNA，操作流程嚴格參照試劑說明書執行，將所提DNA分裝，置于-20℃貯存。

1.2.3單核苷酸多態性標記基因分型 將JAK2、STAT3基因7個多態性位點于聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性方法(PCR-RFLP)分型前即予以測序，并以此作為分型的依據和標準品。PCR引物序列和限制性內切酶詳述如下：JAK2，rs7857730，上游：5’-CCCCTTTATTGTAATTTTGAGTTCAT-3’，下游5’-TGAAAACGCCTTCCTTAGAGTC-3’，內切酶HIN1II；JAK2，rs10758669，上游：5’-GAGACAAGGACATGCTGAAGTGC-3’，下游：5’-ACAGACAAGCAAGCAATGTTTTTTTT-3’，內切酶HPYCH4V；JAK2，rs10119004，上游：5’-ATATTGTCATTTTTAACTGCGCTACT-3’，內切酶BSENI；STAT3，rs2293152，上游：5’-CACAAAGGGCCTCTGGCTTC-3’，下游：5’-CATTCCCACATCTCTGCTCCCT-3’，內切酶KPN2I；STAT3，rs6503695，上游：5’-GAGCATATTAAAGTGAAGAAAATAAT-3’；下游：5’-GGGATGTAGATCCAAACTAGAT-3’，內切酶TASI；STAT3，rs744166，上游：5’-GCTGTAATGTCTTGAGGGAATCAAGC-3’，下游：5’-TATTCAGATGGCGGTCACATGC-3’，內切酶HINDIII；STAT3，rs12948909，上游：5’-GGATCTAAAAGAGCCCTACTCTCCA-3’，下游：5’-TCACCCTATTGTGCTACTGAACGT-3’，內切酶TASI。

JAK2-STAT3基因多態性位點PCR反應體系：上下游引物0.25μL濃度10μM，超純水1μL，模板DNA 1μL，TaKaRa ExTaq酶2.5μL；反應條件：94℃預變性3min，94℃變性40s，退火溫度rs6503695，rs10758669，rs744166，rs2293152位點均為58℃，rs7857730，rs10119004位點56℃，rs12948909 為 60℃，40s持續36個循環，72℃延伸5min；結束后將3U的限制性內切酶5μL加入PCR產物中，離心后在反應體系中37℃水浴6h，隨后將產物加入8%聚丙烯酰胺凝膠中電泳分離，硝酸銀染色觀察并拍照。治療過程中由經驗豐富的醫師行常規裂隙燈眼科檢查，詢問患者癥狀，觀察眼部情況并詳細記錄。

療效判斷標準[7]：(1)治愈: 疼痛癥狀消失，角膜潰瘍灶愈合，熒光染色(-)，后彈力層皺褶，角膜水腫消退，前房反應及積膿消失，視力完全或部分恢復。(2)好轉：疼痛癥狀減輕，角膜潰瘍灶大部分愈合，熒光染色(±)，后彈力層皺褶、角膜水腫明顯減輕，前房積膿減少或消失，視力無變化或提高。(3)無效：潰瘍灶無變化甚至擴大，前房積膿增加，癥狀加重，出現角膜穿孔等并發癥。治愈和好轉均為有效。

統計學分析：所有數據采用SPSS 18.0軟件整理和分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組間的比較利用獨立樣本Student-t檢驗；計數資料以率或構成比表示，兩組間的比較則應用卡方檢驗；兩組間中位數比較采用Kruskal-Wallis檢驗。以P<0.05認為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般臨床資料 真菌性角膜潰瘍患者56例一般情況見表1。

2.2等位基因和基因型分布 患者56例DNA樣本經PCR-RFLP測定，結果顯示JAK2，rs7857730，存在3種基因型和兩個等位基因：GG，GT，TT，G，T；JAK2，rs10758669，存在3種基因型和兩個等位基因：AA，AC，CC，A，C；JAK2，rs10119004，存在3種基因型和兩個等位基因：GG，GA，AA，G，A；STAT3，rs2293152，存在3種基因型和兩個等位基因：GG，CG，CC，G，C；STAT3，rs6503695，存在3種基因型和兩個等位基因：CC，CT，TT，C，T；STAT3，rs744166，存在3種基因型和兩個等位基因：CC，CT，TT，C，T；STAT3，rs12948909，存在3種基因型和兩個等位基因：TT，CT，CC，T，C。各基因型多態性分布頻率也均符合遺傳學的 Hardy-Weinberg平衡定律(P>0.05)。采用標準化伏立康唑血藥濃度與56例患者基因型進行對比，即血藥濃度除以患者每日每千克體質量的用藥日劑量(血藥濃度/體質量劑量)，單位是μg·kg/mL·mg，以此排除用藥劑量和體質量對血藥濃度的影響。將所有患者以中位標準化伏立康唑血藥濃度為分界值，分為高血藥濃度組(35例，62.5%)和低血藥濃度組(21例，37.5%)。

表1 所有真菌性角膜潰瘍患者一般情況

指標數值性別(男/女)34/22年齡( x±s，歲)47．19±5．46(38～59)體質量( x±s，kg)60．28±9．57(42～76)身高( x±s，cm)166．71±10．58(155～183)發病時間(d)12．85±5．93(3～41)中位谷血藥濃度(ng/mL)2．59(0．24～11．89)中位標準化血藥濃度(ng/mL)0．39(0．02～2．19)病原微生物(眼，%) 曲霉菌36(64．3) 念珠菌17(30．4) 枝頂孢霉菌1(1．8) 鐮刀菌1(1．8) 鏈格孢菌1(1．8)抗真菌治療的反應(眼，%) 有效50(89．3) 無效6(10．7)伏立康唑可能相關不良反應(眼，%) 肝毒性6(10．7) 神經毒性2(3．6) 視覺障礙1(1．8) 胃腸道反應1(1．8)

2.3血藥濃度分組后一般情況、藥動學參數、不良反應及療效比較 如表2所示，高、低血藥濃度組患者在男性比例、身高、體質量和千克體質量日劑量方面的比較無顯著差別(P>0.05)；而高血藥濃度組的中位谷濃度和中位標準化血藥濃度都顯著高于低血藥濃度組(P<0.05)；此外，高血藥濃度組患者伏立康唑的有效率也優于低血藥濃度組，差異有統計學意義(P<0.05)，且兩組間的不良反應發生情況比較差異也無統計學意義(P>0.05)。

2.4基因型與患者血藥濃度的關系 如表3所示，JAK2-STAT3基因7個多態位點分型中，高血藥濃度組患者JAK2 rs10119004位點GG和GA等位基因與低血藥濃度組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；另外，高血藥濃度組患者的STAT3 rs12948909位點TT等位基因與低血藥濃度組比較也有顯著性統計學差異(P<0.05)。

3討論

角膜位于眼球的前端，常因植物劃傷、角膜異物和內翻倒睫等引發角膜損傷，進而受細菌或真菌侵襲感染，導致角膜潰瘍的發生。真菌性角膜潰瘍是當前發病較高的致盲性、頑固性眼部疾病，臨床上主要采用抗真菌藥物和手術治療兩種方式。然而，由于缺乏有效、廣譜的抗真菌藥物，手術難度較高，角膜供體來源又不足，因而真菌性角膜潰瘍的治療療效一直并不令人滿意。相對于角膜手術，抗真菌藥物治療對患者的身體和經濟的負擔較小，且不會出現術后前房積膿、角膜穿孔或免疫排斥等并發癥，是一種治療真菌性角膜潰瘍的有效方法之一。當前臨床上應用的抗真菌藥物主要以氟康唑、伊曲康唑等唑類抗真菌藥物為主，它們易穿透角膜，對真菌產生殺滅作用，但長期使用所產生的耐藥性一直是困惱一線醫師的關鍵難題[8-9]。

表2 血藥濃度分組后一般情況、藥動學參數、不良反應及療效比較

指標低血藥濃度組(n=21)高血藥濃度組(n=35)t/χ2P男性比例(%)57(12/21)63(22/35)0．1800．672身高( x±s，cm)166．38±10．75168．14±11．131．2830．206體質量( x±s，kg)57．38±7．9458．06±8．110．4940．698千克體質量日劑量( x±s，mg/kg)6．84±1．057．98±1．130．7820．451中位谷濃度(ng/mL)1．18(0．05～1．49)4．36(2．29～10．85)5．9140．008中位標準化血藥濃度(μg·kg/mL·mg)0．15(0．03～0．25)0．80(0．41～1．45)4．8310．023伏立康唑治療有效57(12/21)83(29/35)4．4250．035伏立康唑可能相關的不良反應14(3/21)20(7/35)0．2920．589

表3 JAK2-STAT3不同基因型與血藥濃度的相關性

基因SNPs基因型/等位基因低血藥濃度組(n=21)高血藥濃度組(n=35)χ2PORJAK2rs7857730GG5(24)10(29)0．1520．6970．781GT10(48)16(46)0．0190．8901．080TT6(29)9(26)0．0550．8151．156G10(48)18(51)0．0750．7820．859T11(52)17(49)---JAK2rs10758669AA6(28．57)10(28．57)0．0001．0001．000AC12(57．14)15(42．86)1．0730．3001．778CC3(14．29)10(28．57)1．5030．2200．417A13(61．90)17(48．57)0．9380．3331．721C8(38．10)18(51．43)---JAK2rs10119004GG4(19．05)18(51．43)5．7700．0160．222GA10(47．62)7(20．00)4．7360．0303．636AA7(33．33)10(28．57)0．1410．7081．250G10(47．62)20(57．14)0．4790．4890．682A11(52．38)15(42．86)---STAT3rs2293152GG4(19．05)9(25．71)0．3720．5670．680CG11(52．38)19(54．29)0．0190．8900．926CC6(28．57)7(20．00)0．5410．4621．600G9(42．86)18(51．43)0．3860．5340．708C12(57．14)17(48．57)---STAT3rs6503695CC5(23．81)12(34．29)0．6810．4090．599CT12(57．14)11(31．43)3．5860．0582．909TT4(19．05)12(34．29)1．4930．2220．451C9(42．86)20(57．14)1．0730．3000．563T12(57．14)15(42．86)---STAT3rs744166CC3(14．29)9(25．71)1．0180．3130．481CT11(52．38)18(51．43)0．0050．9451．039TT7(33．33)8(22．86)0．7350．3911．688C8(38．10)19(54．29)1．3780．2400．518T13(61．90)16(45．72)---STAT3rs12948909TT10(47．62)6(17．14)5．9730．0154．394CT6(28．57)18(51．43)2．8000．0940．378CC5(23．81)11(31．43)0．3730．5410．682T14(66．67)15(42．86)2．9800．0842．667C7(33．33)20(57．14)---

伏立康唑是一類新型的抗真菌藥物，屬氟康唑的衍生物，對眼部多種常見致病真菌如曲霉菌、念珠菌、枝頂孢霉菌和鐮刀菌等均有較強的殺菌活性[10]。本研究納入的研究對象中，感染的致病真菌也以曲霉菌(64%)和念珠菌(30%)為主，伏立康唑也表現出較為良好的抑菌效果，顯效率高達89%，這與既往報道的結果基本一致[3,11]，但本研究結果顯示，有17.9%患者可出現肝毒性、神經毒性和胃腸道應激等不良反應，提示伏立康唑的藥物副作用與氟康唑、伊曲康唑等唑類抗真菌藥物相比并無明顯的優勢。有報道顯示，伏立康唑對曲霉菌、念珠菌及鐮刀菌的最小抑菌濃度分別約為0.016、0.5、2μg/L，在相同劑量水平下，伏立康唑對上述菌株的體外抑制率均為100%，顯著高于臨床上其他唑類抗真菌藥物(如酮康唑，82%；伊曲康唑，67%；氟康唑，60%)[12-14]。本研究結果也發現，即便在低血藥濃度組，伏立康唑的中位谷濃度也可達1.18μg/L，表明伏立康唑的靶濃度和抑菌效果均優于其他唑類抗真菌藥物，基于此，伏立康唑的治療有效率高于其他唑類抗真菌藥物也在情理之中。然而，遺憾的是，最新的研究結果發現，盡管伏立康唑的治療有效率較高，但患者個體治療效果的差異卻相對較大，提示伏立康唑臨床治療有效率的高低可能與個體遺傳易感性存在關聯[15]。

目前，關于伏立康唑的分子遺傳學研究主要集中于藥物代謝相關的SNPs研究，而對于影響伏立康唑藥物作用濃度的藥物遺傳學研究則相對較少。有學者發現，細胞色素P450同工酶CYP2C19基因的多態性是引起個體對伏立康唑表現出不同代謝能力的主要原因，該酶基因出現突變，可導致蛋白合成過早終止，產生弱活性或無活性的CYP2C19酶，失去羥化代謝能力，進而使得血液中的伏立康唑濃度無法達到較高的濃度，但影響伏立康唑靶作用濃度及療效的遺傳易感性的具體機制目前仍未明確[16]。重要的是，在眾多候選基因中，最新的研究發現，JAK2/STAT3基因在角膜感染的早期即可出現表達水平的差異性改變，提示JAK2/STAT3可能在真菌性角膜潰瘍中亦發揮重要作用[6]。為驗證這一可能，本研究首次對JAK2/STAT3的7個多態性位點進行基因型分析，結果顯示JAK2 rs10119004位點GG和GA等位基因、STAT3 rs12948909位點TT等位基因與伏立康唑的血藥濃度顯著相關，提示上述3個等位基因的多態性也是影響伏立康唑靶濃度的因素，繼而導致伏立康唑臨床個體治療效果的產生顯著差異性。眾所周知，JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，不同類型的JAK異形體合稱JAKs家族。其中，JAK2基因定位于染色體9p24，屬胞內蛋白酪氨酸激酶，廣泛參與造血和免疫等系統的細胞信號轉導[17]。作為JAK2的底物，STAT3則是脫氧核糖核酸結合蛋白STAT家族之一，位于17q21.1，可介導IL-12、IL-23等多種細胞因子的信號轉導。JAK2/STAT3信號通路的活化也被認為是機體應激性反應的關鍵影響因素[18]。由于目前尚缺乏關于真菌性角膜潰瘍與JAK2/STAT3信號通路的活化的相關機制研究，因而尚無法深入解析該信號通路遺傳易感性對伏立康唑血藥濃度的影響機制。從理論上分析，我們認為其潛在機制可能有以下兩種：(1)JAK2/STAT3基因的多態性可能直接影響該信號通路能否順利活化，繼而激活被JAK2/STAT3信號通路調控的藥物代謝相關基因，進而直接影響伏立康唑的血藥濃度；(2)既往已有許多研究發現JAK2/STAT3基因的多態性與機體免疫功能水平密切相關，在免疫抑制狀態下伏立康唑的藥動學參數勢必受到嚴重影響，繼而間接影響伏立康唑的血藥濃度。

鑒于JAK2/STAT3基因的多態性對伏立康唑血藥濃度影響的重要性，我們建議未來臨床上可針對SNPs的不同檢測結果予以相應的用藥方案的建議：若患者為JAK2 rs10119004位點GG型，建議適當減少給藥劑量，并密切觀察血藥濃度，一旦伏立康唑血藥濃度過低，則及時增加劑量；如患者為JAK2 rs10119004位點GA型及STAT3 rs12948909位點TT型時，則在常規劑量適量增加給藥即可，同時監測伏立康唑血藥濃度。該策略可能對提高伏立康唑臨床抗真菌療效，降低藥物毒副作用，指導臨床伏立康唑的合理使用有積極作用。值得注意的是，由于本研究納入的樣本數量有限，患者多來自于同一人群，且真菌性角膜感染的發病機制較為復雜，故研究的結論仍有待后續深入的機制研究或多中心臨床實驗加以論證。

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Effects of JAK2-STAT3 gene polymorphism on voriconazole plasma concentration in patient with fungal corneal ulcer

Jing Peng1,2, Shuang-Le Li2, Hong-Bo Zeng2, Ying-Ping Deng1

1Department of Ophthalmology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China;2Department of Ophthalmology, the First People’s Hospital, Zigong 643000, Sichuan Province, China

Ying-Ping Deng. Department of Ophthalmology, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China. dyp558@163.com

?AIM: To investigate the effects of Janus Kinase 2-Signal Transducers and Activator of Transcription 3 (JAK2/STAT3) gene polymorphism on the voriconazole plasma concentration in patient with fungal corneal ulcer.

fungal corneal ulcer;voriconazole; JAK2; STAT3

1(610041)中國四川省成都市，四川大學華西醫院眼科；2(643000)中國四川省自貢市第一人民醫院眼科

彭璟，畢業于瀘州醫學院，大學本科，主治醫師，研究方向：眼表疾病、屈光手術。

鄧應平，畢業于華西醫科大學，博士，教授，碩士研究生導師，主任醫師，研究方向：眼表疾病、屈光手術.dyp558@163.com

2016-08-20

2016-11-08

:Peng J, Li SL, Zeng HB,etal. Effects of JAK2-STAT3 gene polymorphism on voriconazole plasma concentration in patient with fungal corneal ulcer.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(12):2204-2208

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.12.08

Received：2016-08-20 Accepted：2016-11-08