鈣化性主動脈瓣疾病合并升主動脈擴張的危險因素分析

陳凱玲，劉琳，王成增，崔存英，梁凱 ，王帥羊

(1鄭州大學附屬腫瘤醫院，鄭州450008；2河南省人民醫院)

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·臨床研究·

鈣化性主動脈瓣疾病合并升主動脈擴張的危險因素分析

陳凱玲1，劉琳2，王成增1，崔存英2，梁凱2，王帥羊1

(1鄭州大學附屬腫瘤醫院，鄭州450008；2河南省人民醫院)

目的 分析鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)合并升主動脈擴張的危險因素。方法 選取CAVD行外科手術患者327例，根據升主動脈內徑分為擴張組72例和非擴張組255例。比較兩組患者的臨床資料、超聲數據及血清生物學檢測結果，對有統計學意義的指標進行二分類Logistic分析。結果 兩組BMI、高血壓、脈壓指數(PPI)、出現癥狀至治療時間、主動脈瓣反流面積、左心室重構指數(LVRI)、LDL、脂蛋白a、同型半胱氨酸、中性粒細胞與淋巴細胞比值比較,P均﹤0.05。多因素Logistic回歸分析顯示，PPI(OR=1.127，95%CI為1.151～1.884)、LVRI(OR=1.189,95%CI為1.147～1.653)、脂蛋白a(OR=1.323，95%CI為1.156～1.401)與升主動脈內徑擴張有關(P均﹤0.05)。結論 PPI、LVRI、脂蛋白a是CAVD患者升主動脈擴張的獨立危險因素。

鈣化性主動脈瓣疾??；升主動脈擴張；脈壓指數；左心室重構；脂蛋白a

鈣化性主動脈瓣疾病(CAVD)是常見的老年心臟瓣膜病[1]，主要表現為瓣膜啟閉功能障礙，以主動脈根部擴張最為常見，其中升主動脈擴張(AAD)發病兇險且預后差[2]。目前，對CAVD的危險因素、發病機制國內外已經做了很多研究，但是對于CAVD合并AAD的研究報道尚少[3]。本文旨在研究CAVD合并AAD的發病危險因素，為其早期預防、診斷及治療提供理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月～2015年12月河南省人民醫院心外科收治的CAVD患者367例，去除主動脈瓣置換同時行冠狀動脈搭橋術者40例，剩余 327例均納入研究。其中男221例、女106例，年齡(65.8±9.1)歲。根據2014年歐洲心臟病學會(ESC)主動脈疾病指南推薦診斷標準[4]，將CAVD患者分為擴張(升主動脈內徑>45 mm)組72例和非擴張(升主動脈內徑<45 mm)組255例。所有入選患者臨床資料完整且術前超聲及術后病理均證實為CAVD。排除主動脈瓣二葉畸形等先天性心臟病、主動脈夾層、結締組織病、風濕性心臟病、感染性心內膜炎、瓣膜置換史、心肌病、糖尿病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、胸部放射治療史、痛風病史及正服用降尿酸藥物、近期重度感染史、梅毒等患者。

1.2 臨床一般資料收集 收集所有入選患者的姓名、年齡、性別、身高、體質量、吸煙史、飲酒史、冠心病史、高血壓史、NYHA心功能分級、出現癥狀至治療時間等臨床資料，計算BMI、體表面積(BSA)及脈壓指數(PPI)。

1.3 心臟超聲檢查 使用Philips iE33超聲心動儀，探頭S5-1，頻率2.5～5.0 MHz?；颊呷∽髠扰P位，經胸二維超聲心動圖觀察主動脈瓣膜形態結構及啟閉功能，彩色多普勒連續測量3個心動周期主動脈瓣前向最大流速(Vmax)、主動脈瓣反流面積(AR)，分別于左側胸骨及右側胸骨旁檢查升主動脈長軸切面和短軸切面，測量升主動脈內徑并觀察內膜有無剝脫等情況[5]。測量室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PWT)、左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)，然后計算左心室質量(LVM)[6]、左心室質量指數(LVMI)、左心室重構指數(LVRI)。

1.4 生物學指標檢查 晨起抽取入選患者空腹外周靜脈血，Olympus AU5400全自動生化分析儀檢測TG、TC、HDL、LDL、脂蛋白a[LP(a)]、堿性磷酸酶(ALP)、血尿酸(BUA)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐(Scr)、同型半胱氨酸(HCY)、D-二聚體(D-D)等生化指標；檢測血常規，計算血小板與淋巴細胞比值(PLR)和中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)。

2 結果

2.1 單因素分析結果

2.1.1 兩組臨床資料比較 擴張組中男53例、女19例，年齡(67.5±6.1)歲；吸煙21例，飲酒41例；冠心病14例，NYHA心功能分級(2.64±0.73)級；非擴張組男168例、女87例，年齡(65.9±8.8)歲；吸煙86例，飲酒117例；冠心病37例，NYHA心功能分級(2.51±0.94)級。兩組上述指標比較，P均﹥0.05。擴張組BMI為25.5±2.97，高血壓49例，PPI為0.50±0.07，出現癥狀至治療時間為(15.7±2.4)年；非擴張組BMI為24.09±3.17，高血壓129例，PPI為0.42±0.09，出現癥狀至治療時間為(13.2±3.2)年。兩組上述指標比較，P均<0.05。

2.1.2 兩組術前心臟超聲指標比較 見表1。

表1 兩組術前心臟超聲指標比較±s)

2.1.3 兩組生物學指標比較 兩組LDL、Lp(a)比較，P均<0.05。見表2、3。

表2 兩組血脂比較

表3 兩組血清ALP、BUA、LDH、Scr、HCY、D-D及PLR、NLR比較

2.2 多因素分析結果 見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結果

3 討論

CAVD以內皮細胞功能紊亂、間質細胞向成骨細胞轉化，磷酸鈣逐漸聚集在主動脈側為組織學特征，形態上表現為瓣膜增厚、鈣化，功能上表現為啟閉障礙[7]?；颊叨嘁园昴すδ苷系K及并發癥就診，其中AAD、胸主動脈瘤、主動脈夾層等病變較為兇險。目前，外科手術是CAVD及合并癥惟一有效的治療手段,盡管國內外對于CAVD合并升主動脈病變手術時機及手術方式的選擇存在爭議[8]。指南推薦手術治療升主動脈內徑﹥50 mm的患者，對于合并有家族史、每年增長速度﹥3 mm及重度主動脈瓣反流的患者，手術指征可放寬到45 mm。因本研究對象均患有主動脈瓣病變，所以選用45 mm為分組標準。常用的手術方式包括Bentall手術、升主動脈成形術等，較單純主動脈瓣置換術而言，手術難度、風險增大，術后并發癥發生率、ICU時間及病死率顯著升高。因此，研究CAVD合并AAD發病的危險因素，評估CAVD患者并發AAD的風險并給予個體化治療，對減少術后并發癥、縮短ICU時間、降低病死率具有重要意義。

PPI是脈壓與收縮壓的比值，其變異程度小，兼顧血管的固有順應性和動態順應性，在反映血管順應性上比血壓優越[9]。體外研究發現，升主動脈管壁壓力與血管直徑呈線性關系。本研究也得出PPI是AAD的獨立危險因素之一，其原因可能為PPI越大，動脈內壓對升主動脈的周向張力和剪切力越大。剪切力主要由血流的速度和黏度產生，與內皮細胞摩擦并通過信號傳導通路作用于血管壁，上調基質金屬蛋白酶(MMP)的表達、調控細胞外基質降解、促進血管平滑肌細胞(VSMC)凋亡。此外，遺傳因素、神經體液因素也影響AAD的進展[10]。動物實驗證實，血管緊張素Ⅱ可誘導AAD形成，而降壓治療可降低AAD的發生率。因此，對于合并高血壓的CAVD患者，合理控制血壓，延緩主動脈硬化，對預防AAD發生及進展具有積極意義。

左心室重構(LVR)是適應室壁應力增高的代償性反應，形態學上表現為心腔擴大、室壁增厚、質量增加、舒張功能受限[11]。目前，LVRI是廣泛用于定量評價LVR的指標之一。CAVD患者LVR的始動因素是主動脈瓣狹窄或關閉不全，瓣膜狹窄產生的高速血流使得升主動脈前外側剪切力增加而出現局限性擴張；瓣膜關閉不全導致心搏量增加，使升主動脈管壁壓力升高，主動脈擴張會進一步加重瓣膜反流。根據Laplace定律，主動脈直徑越大，管壁越薄、張力越大，升主動脈越易于擴張，甚至可能導致主動脈夾層或夾層破裂。單因素分析發現，AAD患者的AR顯著高于不合并AAD患者，但多因素分析未進入回歸模型。這提示AAD不僅僅是血流動力學異常所引起的，生物學因素、分子水平改變也起重要作用。

LP(a)是心血管疾病的獨立危險因子之一，其含有脂質核心、載脂蛋白B100(Apo B100)和載脂蛋白A(Apo A)[13]。Apo A是一條由高度糖基化蛋白組成的特異性多肽鏈，主要決定LP(a)的生物學特性。目前研究已證實，高濃度的LP(a)參與腹主動脈瘤、動脈粥樣硬化、心肌梗死、血栓形成、高血壓、糖尿病視網膜病變、腦卒中等多種病變進程。本研究得出LP(a)也是AAD獨立危險因素，其致病機制可能有以下幾種[13]：①LP(a)促進主動脈重構進程并上調MMP1使內中膜增厚，干擾滋養血管生成，下調抗新生血管趨化因子CXCL10的分泌和CXCR3介導的NK細胞激活。②Lp(a)與纖溶酶原高度同源，可競爭纖溶酶原受體，抑制纖維蛋白溶解酶原的激活，干擾纖溶蛋白原，促進脂質在內皮下沉積，提高OX-LDL濃度，對內皮產生持續破壞作用，延緩血管壁損傷的修復。③LP(a)可增加轉化生長因子β(TGF-β)的活性，刺激VSMC生長、增殖；并且LP(a)也作用于MMP系統，降解主動脈壁中細胞外基質，從而解除對VSMC增殖和遷移的抑制作用。④LP(a)分別通過LDL受體、VLDL受體、清道夫受體途徑發生氧化修飾，導致膽固醇蓄積而變成泡沫細胞。⑤LP(a)具有壓力介導的滲透功能，從升主動脈管腔內橫穿到管壁內膜層；高度糖基化的Apo A易與基質蛋白結合，并趨化單核細胞，促進單核細胞黏附及跨內皮細胞的遷移運動，導致內皮細胞功能紊亂，是動脈粥樣硬化的重要發病基礎。內皮下動脈粥樣硬化可導致血管擴張并破壞管壁完整性，也是動脈瘤的重要特征。本研究觀察到血清LP(a)是AAD發病的獨立危險因素，檢測血清LP(a)對協助預測AAD發生發展具有積極作用。血清LP(a)水平的高低主要由Apo A基因的Kingle Ⅳ多態性決定，不易受性別、年齡、生活方式和降脂藥物影響[14]。尋找安全且有效降低LP(a)水平的治療方法,以降低CAVD患者AAD的發病風險,是進一步基礎研究和臨床試驗的方向。

綜上所述，PPI、LVRI、LP(a)在CAVD患者并發AAD的進展過程中起重要作用，可能作為預測病變發生的指標。由于本研究局限于回顧性分析，其致病機制尚需進一步研究。

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