miRNA-92a在胃癌血漿中的表達(dá)及其意義

張 雪,牛巍巍，楊春春，段志英，范紅云，霍曉輝

(1. 河北以嶺醫(yī)院,河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

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miRNA-92a在胃癌血漿中的表達(dá)及其意義

張 雪1,牛巍巍2，楊春春2，段志英2，范紅云2，霍曉輝2

(1. 河北以嶺醫(yī)院,河北 石家莊 050091；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，河北 石家莊 050031)

目的 探討miRNA-92a在胃癌患者血漿中的表達(dá)及其臨床意義。方法 采用實時熒光定量PCR檢測80例胃癌患者(胃癌組)及40例健康體檢者(對照組)血清miRNA-92a相對表達(dá)情況，并計算miRNA-92a在胃癌診斷中的靈敏度和特異度。結(jié)果 胃癌組中miRNA-92a表達(dá)量與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。miRNA-92a與胃癌患者的性別、年齡、H.pylori感染、病理類型無關(guān)(P均>0.05)，與TNM分期相關(guān)(P<0.05)。miRNA-92a受試者的工作特征曲線下面積為0.871[95%CI(0.800，0. 942)]，區(qū)分胃癌患者和健康人群的敏感度和特異度分別為85.7% 和70. 8%。結(jié)論 血漿中miRNA-92a可能是胃癌早期診斷的潛在標(biāo)志物。

胃癌；微小RNA；早期診斷

Key words:gastric cancer; microRNA; early diagnosis

胃癌為常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一，居新發(fā)癌癥的第2位和癌癥死亡原因的第3位。在我國，胃癌新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位，并呈年輕化趨勢[1]。中晚期胃癌常規(guī)的手術(shù)、化療及放療效果較差，5年生存率低，但如果能夠早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷并早期治療，5年生存率可達(dá)90%以上[2]。因此如何尋找靈敏度及特異度較高的血清腫瘤標(biāo)記物從而早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷胃癌已經(jīng)成為臨床亟待解決的問題。micro RNAs 是近年來新發(fā)現(xiàn)的基因表達(dá)調(diào)節(jié)工具，通過負(fù)性調(diào)控靶基因的表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，micro RNA 分子與胃癌有著密切的相關(guān)性[3-4]。本研究采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(real-time qPCR) 檢測胃癌患者血漿中miRNA-92a表達(dá)水平，并分析其在胃癌早期診斷中的意義，旨在為臨床提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2012年3月—2015年6月在河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院診治的胃腺癌(以下簡稱為胃癌，包括胃食管結(jié)合部癌)患者 80例作為胃癌組，均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，男45例，女35例；年齡(59.85±10.47)歲，<60歲23例，≥60歲57例。另選同期取健康體檢者40例作為對照組，男22例，女18例；年齡(55.47±15.52)歲，<60歲13例，≥60歲 27例。2組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。本研究符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并得到醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)；入選者均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 收集2組受檢者血漿，放置于-80 ℃下保存?zhèn)溆谩２捎?TrizoL試劑盒說明書提取血漿總RNA，應(yīng)用紫外線分光光度計測定RNA提取液的OD260吸光光度值，計算濃度及純度，瓊脂糖凝膠中電泳(電泳緩沖液 1×TBE)，檢測RNA完整性。 實時熒光定量PCR檢測miRNA-92a的表達(dá)：首先構(gòu)建RNA逆轉(zhuǎn)錄cDNA體系(12.5 μL):5×Renction Buffer 4 μL，dNTP 1 μL，Rnasin inhibitor 0.5 μL，樣品RNA 5 μL，MLVRT 1 μL，Random priomer 1 μL，按照上述體系在 37 ℃下反應(yīng)60 min，然后在85 ℃下將酶滅活處理5 min。反應(yīng)結(jié)束后的cDNA產(chǎn)物用DEPC水進(jìn)行5倍稀釋；然后建立實時熒光定量PCR擴(kuò)增反應(yīng)體系，以U6snR為內(nèi)參，參照下列反應(yīng)體系(20 μL)進(jìn)行：2× Master mix 10 μL，上游引物 1 μL，下游引物 1 μL，cDNA 2 μL，DEPC水。按照上述體系將試劑加入96孔板中，所有反應(yīng)均設(shè)計3個復(fù)孔，放在漩渦混勻器上震蕩充分混勻，然后短暫離心使反應(yīng)液沉底，將96孔板放入 Real Time PCR 儀中。熱循環(huán)反應(yīng)條件為：95 ℃預(yù)變性 10 min，95 ℃ 15 s，60 ℃ 30 s，72 ℃ 10 s，40個循環(huán)。相對miRNA表達(dá)水平用CT值準(zhǔn)確計算，U6snRNA為內(nèi)參。miR-92qRT-PCR引物序列：5’-TATTGCACTTGTCCCGGCCTG-3’。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，對血清miRNA的拷貝數(shù)取對數(shù), 經(jīng)單樣本K-S 檢驗分析發(fā)現(xiàn)胃癌及對照組數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布, 故采用獨(dú)立樣本t檢驗; 用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(Mann-WhitneyU檢驗)分析血清miRNA-92a表達(dá)水平與胃癌臨床病理參數(shù)間的關(guān)系; 用受試者工作特征曲線(ROC曲線)的曲線下面積評估血清miRNA-92a作為胃癌診斷及預(yù)后評估標(biāo)志物的特異度和敏感度。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 miRNA-92a在2組血漿中的表達(dá) miRNA-92a在胃癌組、對照組中的相對表達(dá)量分別為2.95±0.18和1.08±0.89，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 miRNA-92a與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系 miRNA-92a表達(dá)與性別、年齡、H.pylori感染、病理類型無明顯關(guān)系;與TNM分期相關(guān)，其中Ⅰ、Ⅱ期相對表達(dá)量明顯低于Ⅲ、Ⅳ期(P均<0.05)。見表1。

2.3 血漿中miRNA-92a表達(dá)水平在胃癌診斷中的價值 miRNA-92a的ROC曲線下面積為0.871[95%CI(0.800，0.942)]，區(qū)分胃癌患者和健康人群的敏感度和特異度分別為85.7% 和70. 8%。

3 討 論

胃癌的預(yù)后與診治時機(jī)密切相關(guān)，即使進(jìn)展期胃癌接受了以外科手術(shù)為主的綜合治療或者放療、化療治療，5年生存率仍低于30%，且生活質(zhì)量低，給家庭及國家?guī)砹顺林氐呢?fù)擔(dān)；但如果能夠早期發(fā)現(xiàn)胃癌，并在內(nèi)鏡下早期治療即可獲得根治性效果，5年生存率超過90%，大大節(jié)約了醫(yī)療資源。但是目前我國早期胃癌的診治率低于10%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于日本(70%)和韓國(50%)。因此如何早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷及早期治療成為降低胃癌患者發(fā)病率及病死率的關(guān)鍵問題之一。

臨床早期胃癌一般無特異性癥狀，《2014中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》[5]指出胃癌的報警癥狀包括：消化道出血、嘔吐、消瘦、上腹部不適、上腹部腫塊等，但是報警癥狀對胃癌的預(yù)測作用目前尚有爭議。有研究顯示，對有消化不良癥狀的患者，年齡在45歲以下，無消瘦、吞咽困難和消化道出血等報警癥狀，上消化道癌的陰性似然比很低，肯定了部分報警癥狀的價值[6]。但國內(nèi)一項大規(guī)模單中心研究對超過10萬例高H.pylori感染背景人群內(nèi)鏡資料進(jìn)行分析后認(rèn)為，除吞咽困難和年齡外，其他癥狀對上消化道癌的預(yù)測作用有限；而對胃癌來說，報警癥狀的作用均非常有限[7]。在我國，有無報警癥狀并不能作為是否行內(nèi)鏡檢查的決策指標(biāo)，考慮到在有報警癥狀的人群中單獨(dú)使用H.pylori“檢測和治療”策略漏檢腫瘤風(fēng)險大，不推薦使用；結(jié)合我國內(nèi)鏡檢查費(fèi)用相對較低而普及率高，且胃癌發(fā)病率高的現(xiàn)狀，對有消化道癥狀的患者建議行胃鏡檢查排除胃癌等上消化道腫瘤。而內(nèi)鏡檢查較痛苦，許多患者因畏懼檢查而耽誤了最佳的診斷治療時機(jī)。因此早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷、早期治療的希望寄托在腫瘤標(biāo)記物的檢測上。臨床上應(yīng)用的癌胚抗原、CA199、CA125的靈敏度及特異度均較低，故作用有限。目前，血清胃蛋白酶原在早期胃癌的篩查中起到了一定的作用，但仍然具有一定的局限性。有研究表明miRNAs 功能異常是腫瘤發(fā)生的一個重要發(fā)病機(jī)制，miRNAs可通過類似癌基因、抑癌基因或其他方式調(diào)控腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程，表現(xiàn)出與癌基因或抑癌基因相似的生物學(xué)作用；并且能與信號通路或原癌基因相互作用，對環(huán)境信號作出反應(yīng)，從而對細(xì)胞周期產(chǎn)生影響[8-9]。miRNAs的出現(xiàn)為早期篩查提供了更多的可能。miRNAs 是一組小的可調(diào)控基因表達(dá)的內(nèi)源性非編碼RNA，長度為19～24 bp。它主要通過與靶標(biāo)基因3’非翻譯區(qū)域(3’UTR)的完全或不完全配對，降解靶標(biāo)基因mRNA 或抑制其翻譯，從而參與調(diào)控個體生長發(fā)育、細(xì)胞增殖、凋亡、分化等一系列生命活動。

表1 miRNA-92a相對表達(dá)量與臨床病理特征的關(guān)系

目前關(guān)于胃癌相關(guān)血清miRNAs的研究較少且結(jié)果并不一致。研究發(fā)現(xiàn)miRNA-92a、miR-16、miR-25、miR-451及miR-486-5p在胃癌患者血漿中表達(dá)水平升高, 可以作為診斷胃癌的標(biāo)志物[10]。日本學(xué)者Tsujiura等[11]研究顯示miR-106a在胃癌患者血漿中高表達(dá), 而let-7a則呈低表達(dá), 二者的比值診斷胃癌的敏感度和特異度分別為85.5%和80.0%。筆者前期篩選發(fā)現(xiàn)miRNA-92a在胃癌患者血漿中存在異常表達(dá)的情況，因此本研究利用實時定量熒光PCR(qRT-PCR) 的方法檢測了miRNA-92a在胃癌血液中的表達(dá)情況，并分析其與臨床病理資料之間的關(guān)系，為進(jìn)一步研究miRNA-92a在胃癌發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用提供依據(jù)。

miRNA-92a 是高度保守的miR-17-92 基因簇編碼的7 個miRNAs 之一，定位于人基因組第13 號染色體上，該基因在多種惡性腫瘤中呈過表達(dá)狀態(tài)[12]。這個簇包括miR-17，miR-18a，miR-19a，miR-20a，miR-19b-1，miR-92a共6個成員，它們彼此間基因序列高度保守，功能相似。miR-17-92簇在多種腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)。在腫瘤細(xì)胞中，miR-17-92 的表達(dá)受癌基因C-myc的調(diào)控，C-myc是維持干細(xì)胞干性的重要基因，let-7可以抑制它的表達(dá)[13]。miR-17-92簇可以抑制細(xì)胞循環(huán)控制基因 Rb2 的表達(dá)，隨著白血病細(xì)胞的分化miR-17-92 的表達(dá)會明顯下降，而上調(diào)miR-17-92 水平，則白血病干細(xì)胞的表達(dá)上調(diào)，干細(xì)胞的分化水平明顯受到抑制[14]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，miR-17-92 是通過降低干細(xì)胞調(diào)控因子p21 的水平來發(fā)揮作用的[15]。鑒于miR-302-367、miR-290-295和miR-17-92 簇在細(xì)胞G1期向 S期轉(zhuǎn)變以及細(xì)胞分化中的促進(jìn)作用，它們被認(rèn)為是特異性的調(diào)控胚胎干細(xì)胞細(xì)胞周期的 miRNAs。有研究發(fā)現(xiàn)miR-17-92簇被敲除之后，祖B細(xì)胞的凋亡增加，導(dǎo)致祖B細(xì)胞向前B細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程受損，進(jìn)而影響胚胎期B細(xì)胞的發(fā)育[16]。在正常的發(fā)育過程中，內(nèi)皮細(xì)胞miR-17-92簇的表達(dá)能夠促進(jìn)血管生成。miR-17-92簇是潛在的致癌基因，這些miRNA在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，包括造血系統(tǒng)惡性腫瘤以及來自乳腺、結(jié)腸、肺、胰腺、前列腺和胃的實體瘤，miR-17-92簇極有可能參與了胃癌的調(diào)控，其中miRNA-92a可能是這一過程中重要的調(diào)控因子。 Shapiro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-92a在結(jié)腸癌中呈高表達(dá)，行手術(shù)治療后miRNA-92a表達(dá)量較前明顯下降；Volinia等[18]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-92a在胃癌組織中呈高表達(dá)；但Ng等[19]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-92a在胃癌組與正常組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有研究表明，靶向miRNA-92a 的反義寡核苷酸可以有效抑制胃癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)其凋亡，miRNA-92a 可能是胃癌發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控因子之一[20]。本研究通過檢測人血漿中miRNA-92a的表達(dá)量，發(fā)現(xiàn)miRNA-92a在胃癌組、對照組中的相對表達(dá)量比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示miRNA-92a與胃癌關(guān)系密切，其作用的機(jī)制可能與miRNA-92a能夠有效促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞的凋亡而導(dǎo)致胃癌的發(fā)生。對患者臨床病理資料匯總后發(fā)現(xiàn)：miRNA-92a表達(dá)量與患者病理學(xué)類型不相關(guān)，這與以往的研究一致，其原因可能是miRNA-92a僅調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡，并無組織特異性。Shiotani等[21]研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-92a與H.pylori感染無關(guān)，認(rèn)為H.pylori感染雖然可以在胃黏膜長期定居而改變胃黏膜miRNA表達(dá)量，但胃黏膜miRNA表達(dá)量是多基因、多因素共同作用的結(jié)果，故H.pylori感染患者miRNA表達(dá)量不一定發(fā)生改變，這與本研究結(jié)果一致。miRNA-92a在TNM分期Ⅲ+Ⅳ期患者中比Ⅰ+Ⅱ期相對表達(dá)量顯著升高，表明miRNA-92a在淋巴轉(zhuǎn)移中起到了重要作用。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，miRNA-92a區(qū)分胃癌患者和健康人群的敏感度和特異度分別為85.7% 和70.8%，miRNA-92a作為獨(dú)立診斷胃癌的生物學(xué)指標(biāo)具有一定的準(zhǔn)確性和可行性。

miRNA 作為廣泛存在的對基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)的分子，主要是通過轉(zhuǎn)錄后基因沉默抑制其靶基因而起調(diào)控作用。目前，只有小部分miRNA 的生物學(xué)功能得到了闡明。而miRNA 生物學(xué)功能研究最重要的步驟是在特定的狀態(tài)下尋找到它調(diào)控的靶基因，有研究發(fā)現(xiàn)miR-92b介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的EMT與PI3K/Akt信號通路的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)SGC7901細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-92b inhibitor 后，Akt 和p-Akt 蛋白水平同步上調(diào)；轉(zhuǎn)染miR-92b mimics后，Akt和p-Akt蛋白水平同時下調(diào)，表明miR-92b 介導(dǎo)EMT后可能通過PI3K/Akt信號通路以外的途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[22]。但miRNA-92a所介導(dǎo)的靶基因群尚不清楚，故本課題組將在后續(xù)的研究中尋找miRNA-92a 在胃癌細(xì)胞中調(diào)控的靶基因群，闡明其調(diào)控胃癌細(xì)胞增殖和凋亡的信號通路。

綜上所述，miRNA-92a 在胃癌中發(fā)揮著類似癌基因的作用，在胃癌血漿中表達(dá)呈現(xiàn)明顯升高的趨勢，故miRNA-92a有望作為一個新的潛在生物學(xué)標(biāo)記物用于胃癌的早期腫瘤標(biāo)記物及重要預(yù)后指標(biāo)之一。但有研究表明miRNA-92a在胃腸化組織中也呈現(xiàn)高表達(dá)的情況，因此推斷胃癌的發(fā)生及發(fā)展過程可能經(jīng)歷了：慢性胃炎-腸上皮化生-上皮內(nèi)瘤變(低級別到高級別)-胃癌的過程，而在這一過程中miRNA-92a起了非常重要的作用，但其具體的生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。研究的下一步應(yīng)該擴(kuò)充樣本量，并增加腸化、上皮內(nèi)瘤變組，在胃癌的不同節(jié)點來檢測miRNA-92a表達(dá)量的異常，以尋找其在胃癌的發(fā)生和發(fā)展中所起的調(diào)控作用，進(jìn)一步尋找其靶基因群，并分析其可能的致病機(jī)制，為胃癌的早期發(fā)現(xiàn)及早期診斷提供理論依據(jù)。

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Clinical significance of abnormal expression of miRNA-92a in serum of gastric cancer patients

ZHANG Xue1, NIU Weiwei2, YANG Chunchun2, DUAN Zhiying2, FAN Hongyun2, HUO Xiaohui2

(1.Yiling Hospital, Shijiazhuang 050091, Hebei, China; 2.The First Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050031, Hebei, China)

Objective It is to evaluate the clinical significance of abnormal expression of miRNA-92a in serum of gastric cancer patients. Methods The expression of serum miRNA-92a were measured by qRT-PCR in both 80 cases of gastric cancer patients and 40 cases of health subjects, and the sensitivity, specificity of diagnostic with miRNA-92a were calculated. Results There was significant difference in miRNA-92a expression between gastric cancer group and control group (P<0.05). The expression of miRNA-92a was related to TNM stage (P<0.05), and was not related to sex, age, H.pylori infection, and pathological type. For discriminating gastric cancer patients from healthy volunteers, the area under the receiver operating characteristic curve was 0.871[95%CI(0.800,0.942)], and the sensitivity and specificity were 85.7% and 70.8%, respectively. Conclusion The level of miRNA-92a in serum may be a potential marker for early diagnosis of gastric cancer.

張雪，女，主治醫(yī)師，研究方向為醫(yī)學(xué)影像學(xué)。

霍曉輝，E-mail:hxh_63@163.com

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點科研計劃項目(ZD20140221)

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.18.005

R735.2

A

1008-8849(2016)18-1953-04

2016-01-20