養(yǎng)血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液對(duì)斑禿患者血清炎癥因子水平的影響

朱愛(ài)茹

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，山東 菏澤 274002)

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養(yǎng)血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液對(duì)斑禿患者血清炎癥因子水平的影響

朱愛(ài)茹

(山東省菏澤市中醫(yī)醫(yī)院，山東 菏澤 274002)

目的 探討?zhàn)B血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液治療斑禿患者療效及對(duì)血清炎癥因子水平的影響。方法 將120例斑禿患者隨機(jī)分成2組，每組60例。2組均給予米諾地爾酊外用治療，觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用養(yǎng)血生發(fā)膠囊和山莨菪堿注射液，比較2組臨床療效、治療前后血清炎癥因子變化情況及患者滿意度。結(jié)果 觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，觀察組治療后各項(xiàng)血清炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)；觀察組患者滿意度明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論 養(yǎng)血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液治療斑禿可有效提高臨床療效，降低血清炎癥因子水平，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，是用于斑禿治療的安全有效的聯(lián)合用藥方案。

養(yǎng)血生發(fā)膠囊；山莨菪堿；斑禿；炎癥因子

斑禿是一種累及毛發(fā)與毛囊的突發(fā)性及非瘢痕性疾病，以頭部出現(xiàn)局限性邊界清晰的圓形斑狀脫發(fā)為主要臨床表現(xiàn)。其治療方法較多，局部療法有外用米諾地爾酊、局部紫外線照射、激素封閉治療等，全身療法則包括口服免疫抑制劑、激素、中醫(yī)藥等，但多數(shù)療效并不顯著，且見(jiàn)效慢。有研究顯示，某些炎性細(xì)胞因子在斑禿的發(fā)病及病情進(jìn)展中有重要作用[1]，在斑禿常規(guī)治療過(guò)程中如能有效控制機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)，對(duì)于提高斑禿的臨床治療效果可能有所裨益。本研究觀察了常規(guī)外用米諾地爾酊治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用養(yǎng)血生發(fā)膠囊與山莨菪堿注射液治療斑禿的效果及對(duì)患者血清炎癥因子水平的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取我院2013年1月—2015年6月收治的120例斑禿患者作為研究對(duì)象，均符合中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)會(huì)制定的斑禿診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，突發(fā)，無(wú)自覺(jué)癥狀，禿發(fā)區(qū)光滑，皮膚正常，有清晰禿發(fā)邊界；年齡18～70歲，無(wú)性別比例限制，皮損1～6處，脫發(fā)面積1.0～50 cm2；近2個(gè)月內(nèi)未全身性使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素，近1個(gè)月未接受局部糖皮質(zhì)激素治療；依從性好，可按時(shí)復(fù)診。排除先天性脫發(fā)，麻風(fēng)性脫發(fā)，雄激素源性脫發(fā)，梅毒性脫發(fā)，假性脫發(fā)，全禿，普禿、頭蘚等；合并嚴(yán)重心肺肝腎等重要臟器功能障礙、嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、血液系統(tǒng)疾病、神經(jīng)或精神疾病；醛固酮增多癥、低鉀血癥、高血壓及其他系統(tǒng)疾病；合并急慢性感染，各種惡性腫瘤及嚴(yán)重免疫功能低下；長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥及鎮(zhèn)靜劑；妊娠及哺乳期婦女；對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏或?yàn)檫^(guò)敏體質(zhì)。將這120例斑禿患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：觀察組60例，其中男38例，女22例；年齡19～68 (33.7±7.9)歲；病程(5.63±2.48)個(gè)月(2周～19個(gè)月)；活動(dòng)期35例，靜止期25例；有明顯誘因者46例，初診者32例。對(duì)照組60例，其中男41例，女19例；年齡20～66(32.5±8.5)歲；病程(5.25±3.03)個(gè)月(4周～17個(gè)月)；活動(dòng)期33例，靜止期27例；有明顯誘因者49例，初診者37例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 2組均給予米諾地爾酊(浙江萬(wàn)馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)120418)外用治療，于患處涂抹適量米諾地爾酊后用手按摩5 min左右，2次/d。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)血生發(fā)膠囊(廣東益和堂制藥有限公司，批號(hào)110925)及山莨菪堿注射液(哈藥集團(tuán)三精制藥股份有限公司，批號(hào)100512)治療，養(yǎng)血生發(fā)膠囊4粒/次，2次/d；山莨菪堿注射液2 mL加2%利多卡因1 mL混合后采取點(diǎn)狀注射法于患處皮下注射，劑量為0.2 mL/cm2。2組均連續(xù)用藥3個(gè)月，于3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 痊愈：頭發(fā)停止脫落，脫發(fā)部位全部長(zhǎng)出黑發(fā)，且分布密度、色澤、粗細(xì)正常，拔毛試驗(yàn)呈陰性；顯效：頭發(fā)停止脫落，大部分脫發(fā)部位長(zhǎng)出黑發(fā)，分布密度、色澤、粗細(xì)接近正常，覆蓋率超過(guò)60%，拔毛試驗(yàn)呈陰性；有效：頭發(fā)停止脫落，部分脫發(fā)部位長(zhǎng)出黑發(fā)，覆蓋率超過(guò)30%，但不及60%；無(wú)效：脫發(fā)部位無(wú)毛生長(zhǎng)或黑發(fā)覆蓋率不及30%，拔毛試驗(yàn)呈陽(yáng)性。總有效以痊愈+顯效+有效計(jì)算。

1.3.2 血清炎癥因子 治療前后檢測(cè)白細(xì)胞介素(IL)-12、IL-18、干擾素(IFN)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。于清晨采集4 mL靜脈血，離心15 min后取上層血清，于-80 ℃保存?zhèn)溆谩Ｉ鲜鲅装Y因子均采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自武漢漢博士生物科技公司。

1.3.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.4 患者滿意度 根據(jù)患者主觀感受進(jìn)行滿意度評(píng)定。很滿意：脫發(fā)部位毛發(fā)全部長(zhǎng)出，且毛發(fā)分布密度、色澤正常，對(duì)患者形象無(wú)影響；較滿意：大部分脫發(fā)部位毛發(fā)長(zhǎng)出，密度、色澤接近正常，對(duì)患者形象影響較輕；一般：部分脫發(fā)部位毛發(fā)新生，包括部分毳毛與白發(fā)，對(duì)患者形象影響較大；不滿意：脫發(fā)部位僅長(zhǎng)出少量毛發(fā)或繼續(xù)脫落，嚴(yán)重影響患者形象。以很滿意+較滿意例數(shù)計(jì)為滿意。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采取統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 19.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采取2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采取t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=6.982,P=0.008。

2.2 血清炎癥因子 2組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18水平均較治療前有明顯下降(P均<0.05)，觀察組治療后各項(xiàng)血清炎癥因子水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后血清炎癥因子水平比較±s，ng/L)

注：①與治療前比較，P<0.01；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 不良反應(yīng) 2組治療過(guò)程中均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，觀察組在山莨菪堿局部注射后發(fā)生口干4例、面紅3例，但癥狀均輕微，無(wú)需對(duì)癥處理，多于24 h內(nèi)自行消失。

2.4 患者滿意度 觀察組患者滿意度相對(duì)于對(duì)照組明顯上升(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療后滿意度比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，2=15.404,P=0.000。

3 討 論

目前主流學(xué)說(shuō)認(rèn)為，斑禿的產(chǎn)生是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，由T細(xì)胞介導(dǎo)的，在免疫、神經(jīng)內(nèi)分泌、環(huán)境等多種因素影響下產(chǎn)生的以Th1型反應(yīng)為特征的、針對(duì)毛囊的器官特異性自身免疫性疾病。正常生長(zhǎng)期毛囊組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅰ類、Ⅱ類分子、細(xì)胞間黏附因子(ICAM)-1水平較低而處于免疫豁免，當(dāng)斑禿發(fā)病時(shí)可致MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ、ICAM-1呈現(xiàn)高表達(dá)進(jìn)而引發(fā)免疫豁免喪失，導(dǎo)致毛囊抗原被T細(xì)胞識(shí)別進(jìn)而產(chǎn)生免疫應(yīng)答。免疫豁免喪失為斑禿重要的發(fā)病機(jī)制之一。大量臨床研究顯示，CD4+Th1細(xì)胞與CD8+細(xì)胞在斑禿的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用，斑禿患者體內(nèi)Th1細(xì)胞因子上調(diào)可導(dǎo)致自身免疫破壞[3-4]。IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18均是Th1型細(xì)胞因子，其中IFN-γ表達(dá)上調(diào)后可引發(fā)細(xì)胞毒性作用，促使細(xì)胞因子發(fā)生病理改變，進(jìn)而誘導(dǎo)斑禿發(fā)病。Th1型細(xì)胞因子水平上調(diào)可誘發(fā)疾病產(chǎn)生，并加速疾病進(jìn)展，在活動(dòng)期、病程長(zhǎng)及重癥斑禿患者中Th1細(xì)胞因子占據(jù)明顯優(yōu)勢(shì)。陳旭娥等[5]研究發(fā)現(xiàn)，斑禿患者血清中IFN-γ水平顯著高于正常對(duì)照組，重型斑禿又明顯高于輕型斑禿患者，而IL-10濃度則無(wú)明顯變化。指出斑禿患者體內(nèi)Th1型細(xì)胞因子反應(yīng)亢進(jìn)，Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)穩(wěn)定，由此導(dǎo)致Th1/Th2平衡被打破，參與疾病的產(chǎn)生及進(jìn)展。斑禿的基本病理特點(diǎn)是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及毛囊退行性變，斑禿炎癥的持續(xù)存在使得空巢期后新生毛發(fā)的生長(zhǎng)受到炎癥細(xì)胞因子的攻擊進(jìn)而出現(xiàn)毳毛樣變。張小婷等[6]指出斑禿皮損中CD8+T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和斑禿毛囊終毛/毳毛占比下降以及疾病活動(dòng)性密切相關(guān)。故積極控制患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)可提高斑禿治療效果，但通過(guò)大量使用糖皮質(zhì)激素則存在較大的藥物不良反應(yīng)。

斑禿屬中醫(yī)“油風(fēng)”“鬼剃頭”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為腎主藏精，主骨生髓，其華在發(fā)，若腎藏精不足則可致須發(fā)早白，重者可致脫發(fā)[7]。發(fā)為血之余，肝藏血，肝郁血虧也可致脫發(fā)。《外科正宗》中有云：“油風(fēng)乃血虛無(wú)法隨氣榮養(yǎng)肌膚，故可致毛根空，脫落成片，可見(jiàn)皮膚光亮”。因而中醫(yī)在其治療上多從肝腎不足、血虛等方面進(jìn)行治療。養(yǎng)血生發(fā)膠囊是由熟地黃、當(dāng)歸、制何首烏、川芎、 菟絲子、白芍、天麻、羌活、木瓜多味中藥構(gòu)成的中藥制劑，方中熟地黃、當(dāng)歸、制何首烏、白芍可補(bǔ)血養(yǎng)血，其中熟地黃又可滋補(bǔ)腎陰，益精填髓；川芎可活血化瘀，祛風(fēng)行氣；菟絲子可滋補(bǔ)肝腎，益精固精；天麻、木瓜可舒經(jīng)活絡(luò)，天麻還可防血虛生風(fēng)；羌活可祛風(fēng)除濕，且為太陽(yáng)經(jīng)、太陰經(jīng)之引經(jīng)藥，可使藥物直達(dá)病所。上述諸藥共用可起到補(bǔ)益肝腎、養(yǎng)血祛風(fēng)之功效[8]。養(yǎng)血生發(fā)膠囊中川芎、當(dāng)歸、白芍活血化瘀、補(bǔ)血養(yǎng)血，可有效改善全身血液循環(huán)及局部微循環(huán)[9-10]。但養(yǎng)血生發(fā)膠囊單用時(shí)起效慢，療效欠佳，尚需聯(lián)合其他治療方法以提高臨床療效。

米諾地爾酊是斑禿常用的局部外用藥物，屬非特異性促毛發(fā)生長(zhǎng)藥物，其作為前列腺素環(huán)氧化酶激動(dòng)劑，能促進(jìn)血管平滑肌松弛，擴(kuò)張小動(dòng)脈，增加毛乳頭血流量，促進(jìn)局部微循環(huán)。此外，米諾地爾酊還具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用[11]。山莨菪堿屬典型抗膽堿藥，可通過(guò)對(duì)M膽堿受體與α腎上腺素能受體進(jìn)行阻斷進(jìn)而起到穩(wěn)定溶酶體膜與擴(kuò)張微循環(huán)的作用，能有效提高細(xì)胞缺氧缺血耐受性，保護(hù)細(xì)胞膜，提高細(xì)胞膜屏障作用，抑制自由基與炎癥遞質(zhì)的傳遞，從而起到緩解炎癥反應(yīng)的作用[12]。同時(shí)山莨菪堿能有效降低血液黏稠度，促進(jìn)微循環(huán)，降低白細(xì)胞與TNF-α等炎癥因子的黏附性[13]；也可通過(guò)降低人核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗內(nèi)毒素、抗自由基的作用，對(duì)炎癥因子的分泌與釋放形成抑制，促進(jìn)炎癥消除[14]。于斑禿部位皮下注射鹽酸山莨菪堿可有效擴(kuò)張毛細(xì)血管，促進(jìn)局部血液循環(huán)及代謝加快，使毛乳頭處有足夠的血液營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，進(jìn)而促使毛發(fā)新生。

本研究中，觀察組治療后臨床治療總有效率明顯高于對(duì)照組；治療后2組血清IFN-γ、TNF-α、IL-12、IL-18水平均較治療前有明顯下降，但觀察組下降幅度更為明顯。可見(jiàn)，在外用米諾地爾酊治療基礎(chǔ)上采取養(yǎng)血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液治療可有效緩解炎癥反應(yīng)，提高臨床治療效果，且安全。觀察組因治療有效率高，脫發(fā)部位生發(fā)良好，有效減少了對(duì)患者外觀的影響，故患者滿意度也隨之提高。

綜上所述，養(yǎng)血生發(fā)膠囊聯(lián)合山莨菪堿注射液治療斑禿可有效降低血清炎癥因子水平，改善炎癥反應(yīng)，在提高臨床療效的同時(shí)，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)，故安全性高。但本研究采取的聯(lián)合用藥方案目前尚缺乏其他臨床研究佐證，也缺乏動(dòng)物性藥理實(shí)驗(yàn)研究。故后續(xù)仍需做進(jìn)一步研究證實(shí)，并對(duì)這兩種藥物聯(lián)合用藥方案的作用機(jī)制做進(jìn)一步分析，以提高臨床用藥的科學(xué)性。

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