乳腺癌DCE-MRI分析與輔助診斷軟件應用

洪容容

(福建警察學院偵查系，福建福州350007)

乳腺癌DCE-MRI分析與輔助診斷軟件應用

洪容容

(福建警察學院偵查系，福建福州350007)

乳腺癌的發病呈年輕化趨勢，臨床上能早發現、早檢出，并準確診斷不失為挽救女性生命，恢復健康的重要手段。為此，在綜述目前乳腺癌現常見診斷手段的基礎上，研究乳腺癌DCE-MRI輔助診斷分析軟件的背景理論與算法，其結合房室模型測定藥代動力學參數，應用聚類和概率統計模型等對基于DCE-MRI乳腺癌良惡性診斷進行定量分析研究，處理尚不能直接在此軟件應用的國內數據，并與目前腫瘤醫院醫生所測參數進行比較，所得分析結果具有一定的輔助診斷的作用。

DCE-MRI；PVE；聚類方法；凸分析

乳腺癌是一常見惡性腫瘤，已成為35～54歲（甚至更年輕）婦女死亡的首要原因，且發病率遞增迅速。在我國乳腺癌發病率亦呈明顯的上升趨勢，年均增長速度卻高出高發國家1～2個百分點。更值得關注的是乳腺癌的發病呈年輕化趨勢，所以臨床上能早發現、早檢出，并準確診斷不失為挽救女性生命，恢復健康的重要手段。

在活體內動態增強對比圖像提供了一種無創的方法分析各種與疾病初期、發展以及治療相關聯的功能變化，不失為一種有效的腫瘤防治輔助工具。乳腺動態增強磁共振成像(dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)因其高分辨率提高了病灶的顯示清晰度，進而鑒別病灶形態學的細微表現，包括侵犯胸壁、腫瘤血管形態、疑似部位的淋巴結轉移狀況與信號強度。更重要的是，它能夠提供傳統MRI所不能夠體現的乳腺病灶區域血流供給情況，以及注入示蹤劑之后不同病灶部分的不同強化方式。由于它的這些特性，配合病變部位形態學上的診斷特點，為醫生臨床診斷提供了重要依據。

然而，由于圖像分辨率和腫瘤組織異質性（即圖像像素灰度不均勻特性）的限制，許多像素的示蹤劑濃度經常需要描述不止一個的不同像素網格混合，即像素方面存在的部分容積效應問題（partial volume ef-fect,PVE），它嚴重影響了傳統房室模型（compartment model,CM）在藥物動力學參數估計上的準確性。針對醫學圖像存在的灰度不均勻特性，TaheriS等將部分容積補償（partial volume compensation,PVC）方法應用與大腦單光子發射計算機化斷層顯像上，有效克服了PVE問題，提高了定量分析的準確性[1]；而KarcherJC Karcher等則在早已應用于正電子成像數據（positron emission tomography,PET）的多房室模型的基礎上，提出通過兩個間隙房室間動脈血漿交換的不同流速來解決乳腺DCE-MRI的灰度不均勻特性[2]；RobertaF等根據乳腺DCE-MRI獲得的半定量估計分析（主要是時間濃度曲線）來鑒別腫瘤的良惡性[3]。在國內，大連理工大學李珂主要做了乳腺DCE-MRI病灶良惡性計算機輔助診斷（Computer-Aided Diagnosis,CAD）的相關研究，從特征提取入手，設計了乳腺病灶良惡性分類器[4]。更多的人則專注于研究乳腺病灶感興趣區域的提取，包括水平集分割、交互式分割、聚類分析方法等。

主要研究乳腺癌DCE-MRI輔助診斷分析軟件的背景理論與算法，其結合房室模型測定藥代動力學參數，應用聚類和概率統計模型等對基于DCE-MRI乳腺癌良惡性診斷進行定量分析研究，處理尚不能直接在此軟件應用的國內數據，并與目前腫瘤醫院醫生所測參數進行比較，所得分析結果具有一定的輔助診斷的作用。

1 乳腺癌DCE-MRI及其診斷

目前，用于診斷乳腺疾病的影像學方法主要包括：乳腺超聲、乳腺核磁共振（MRI）、乳腺鉬靶以及正電子發射斷層掃描技術等。其中，鉬靶能夠較準確地檢出鈣化點和腫塊且操作簡單但不能很好地顯示致密小病灶及與腺體重疊的病灶；超聲具有無放射性損害及最好地檢測囊腫但視野有限、診斷粗略、易受外界干擾、不易檢出微鈣化，故易誤診為假陽性影響病灶進一步診斷；正電子發射斷層掃描技術為一新興檢查方法，易發現較小病灶可進行量化分析但關鍵解剖標準的缺乏使得臨床應用受限，需CT、MRI等作為輔助[5]。

MRI圖像信息豐富、組織分辨率高，無人體損傷，可檢出多中心多灶性病變，其中DCE-MRI能進行定量半定量分析，提供傳統MRI所不能夠體現的乳腺病灶區域的血流供給情況以及注入示蹤劑之后不同病灶部分的不同強化方式，這樣結合形態學和流血動力學改變特性為醫生臨床初步診斷提供了重要依據[5]。

1.1 乳腺病灶診斷

現醫生對乳腺病灶診斷的方法有形態學特征、半定量與定量分析的血流動力學特征診斷等。在形態學方面，良性腫瘤一般表現為形狀規則、邊緣光滑、均勻強化的特征；惡性腫瘤則表現為形態不規則、邊緣不光整或帶毛刺、強化不均勻或環形強化。在動態增強動力學方面，由于腫瘤里的細胞分裂快，需要更多的養分才能維持其生長，并且惡性腫瘤會分泌出血管生成因子從而刺激血管增生，所以惡性腫瘤往往有更高的血管密度而且這些血管壁的通透性較強。示蹤劑被注入靜脈后會以不同的速度在乳房內各組織擴散。

1.2 時間信號強度曲線TIC

從DCE-MRI中可以獲得時間信號強度曲線TIC這一十分重要的半定量信息，它可以直接通過一個區域內的時間信號強度曲線的判斷，得出病灶微血管密度和通透性相關的信息。良性組織密度和通透性正常，故曲線呈持續緩慢上升的態勢，而惡性組織微血管密度大、通透性異常，所以曲線呈現迅速升高后持續下降的態勢。故據此大致將TIC曲線分為三大類（持續上升型-Persistent、平臺穩定型-Plateau、流出廓清型-Washout）。

2 乳腺癌分析與臨床軟件-背景理論

2.1 CAM算法

凸分析混合算法(CAM)[6]，有針對性地減輕Partial VolumeEffect（PVE）部分容積效應影響，最終提高房室模型中藥代動力學參數估計的精度。CAM-CM理論證明實際DCE-MRI數據涉及兩個功能房室即組織數最小為3，在此基礎上比較進行PVE消除（即CAMCM算法）和不進行PVE消除（其他算法）的藥代動力學參數估計的準確性。實驗結果表明，CAM-CM能夠顯著提高動力學所估計參數的精度。最后，國外DCEMRI乳腺癌數據在根據此算法開發出來的軟件上運行，改進了的藥帶動力學的估計參數確有較高的準確性。

CAM-CM算法中兩個重要的聚類算法：近鄰傳播(affinitypropagation,AP)聚類算法和K-means聚類算法。在執行聚類算法之前，需對待處理數據集進行正則化和參數初始化處理。

2.2 PVE

PVE是指各醫學影像設備成像時由于圖像分辨率或者腫瘤組織異質性的限制，使得每個像素所代表的示蹤劑等物質信號值描述的是同一掃描層面中兩種或以上信號值的混合即平均值，故不能反映其中一種示蹤劑等物質的信號值。PVE對直接使用房室模型來進行藥代動力學參數計算帶來很大影響，故在計算這些參數時需考慮如何消除PVE帶來的影響，提高計算的精度。

2.3 房室模型

藥動學通常用房室模擬人體，只要體內某些部位接受或消除藥物的速率相似，即可歸入一個房室。把機體劃分為一個或多個獨立單元，可對藥物在體內吸收、分布、消除的特性做出模式圖，以建立數學模型，揭示其動態變化規律。

3 國內數據處理

實驗環境為：Intel(R)Pentium(R)CPUG850，主頻2.90GHZ，4.00G（2.91G可用）內存，win7操作系統，軟件平臺是Matlab8.0.0.783(R2012b)。本文的實驗數據來源于福建省腫瘤醫院。

3.1 圖像讀取

由于MRI的圖片可以看作一個數據矩陣，出于對矩陣操作的便利性，在MATLAB軟件中讀取DICOM標準的文件需要dicomread命令，讀取后存為工作區間的一個M*N矩陣，M和N分別為圖像高度和寬度的像素數，矩陣每一個點對應的絕對值為該點的信號強度（信號強度的數據類型為16位整型）。另由于本課題研究的是DCE-MRI數據，需一次性讀入不同節點同個片層的多張圖像，可使用for循環一次讀取完成。

3.2 改進的變分水平集分割

變分水平集分割在圖像處理上得到了廣泛的應用，而在醫學影像圖像處理領域，LiC等針對醫學影像圖像灰度的不均勻性提出了一種新穎的基于區域的圖像分割方法[7]，解決了分割中可能出現的灰度不均勻而導致分割失敗的情況。這種新穎的分割方法考慮了噪聲的影響，提出了圖像模型公式，并據此推導出一局部灰度聚類性質，對水平集公式加以調整。而本文在此基礎上加入尺度變換的停止函數，加快了演化曲線在分割時的速度，同時亦防止了弱邊緣區域可能出現的邊界泄露現象。

3.2.1 水平集公式及能量最小化

在水平集方法中，水平集是一個取正負符號的函數，這可以用來表示域Ω被劃分成了兩個不相交的區域Ω1和Ω2。讓φ：Ω→R為水平集函數，所以它對兩個不相交區域的定義為：Ω1=｛x：φ（x）>0｝和Ω2=｛x：φ（x）<0｝

先定義區域Ω1和Ω2的成員函數M1（φ）=H（φ）和M2（φ）=1-H（φ），這里H為單位階躍函數。為方便起見，我們將常數c1，…，cN表示成向量c=（c1，…，cN），因此水平集函數φ，向量c和偏移b都是能量ε的變量，所以也可以將其寫成ε（φ,c,b）。因為能量可以表示成以下的水平集公式：

以上定義的能量ε（φ,c,b）為所提出水平集的能量數據項，現對整個能量定義為：

這里計算了零水平輪廓φ的弧度長度，被用以通過懲罰弧度長度來平滑輪廓。

式（2）項Rp（φ）則為：

其中p為能量密度函數：[0,∞)→R，p（s）=（1/2）（s-1）2，對所有s，有p（s）≥p（1），即s=1是p的最小值點。所以，能量當時取得最小值，這是符號距離函數的特性。這是LiC等提出的，在常規的變分水平集公式中被稱作距離正則化水平集演化（distance regularizedlevelsetevolution，DRLSE）公式。

3.3.2 尺度停止函數

在推導得出上述水平集公式的基礎上，希望在進行乳腺MRI分割時演化曲線能加快演化速度，同時希望避免弱邊緣區域可能出現的邊界泄漏現象，現加入尺度變換的停止函數[8]，使得長度懲罰項L（φ）變為：

這里，L（φ）中的停止函數g(z)能夠使得水平集分割過程中演化曲線可以停止在梯度值較大的邊緣區域，然而它亦必須符合以下兩個條件：（1）?z，均有g（z）>0,即須為一單調遞減函數。故最終參考文獻[9]采用尺度變化的停止函數為：

其中，a>1,01可以使g（z）比較大，最終加快曲線在同質區域進行演化的速度。0

圖1 系數a，b不同時對尺度變換函數的影響

從圖1中可以看出，a=3，b=0.5時，停止函數初值較大，故使得分割時能夠在圖像梯度較小的區域加快演化速度，而在邊界梯度較大的區域保證停止函數迅速下降，最后趨于0。

式5中kφ為變分水平集函數中的曲率，w為一常數，用以調節曲率能量的大小。曲率kφ與一樣，亦保持了演化曲線的光滑，同時加強了迭代能量，而公式中的常量w使得演化曲線出現了拓撲結構的變化，能夠檢測出非凸目標的邊緣，從而避免演化曲線陷入局部最優，防止對目標區域過度分割。而與演化曲線的法向量同向，加快了演化曲線向邊緣的運動速度。

3.3 分割結果

在上述理論證明的基礎上，將其運用于醫院乳腺DCE-MRI上，進行乳腺DCE-MRI的感興趣區域提取。為了能得到較好的分割效果，在進行此醫學影像圖像分割之前，進行減影操作去除注入示蹤劑前后增強不夠明顯的那些正常組織等區域，從而突出增強的乳腺腫瘤部分，增加圖像的對比度。實驗各參數詳見下表1，現對醫院乳腺癌DCE-MRI數據進行本文算法和原水平集算法分割，而實驗結果對比則以圖2的形式給出。

表1 實驗各參數設置

圖2 分割結果比較

3.4 乳腺癌DCE-MRI數據預處理

在進行醫學圖像處理時，可能需要對因成像系統、設備等因素引起的噪聲污染進行去除噪聲的操作，或者需要因具體處理研究的要求對采集的數據進行相應的預處理。一般，去噪是最先進行的預處理步驟。并且，由于實驗對象是醫學圖像，數據以DICOM的格式存儲和讀取，醫院、病人、設備等信息將直接在圖像上顯示，實驗前亦需對此進行處理，去除這些信息。

在去除圖像噪聲的基礎上可以對圖像進行增強，以消除圖像中的無關信息，恢復有用的相關信息，并增強此信息對研究的可檢測性，最大程度地簡化此類數據，從而得到卻改進所需特征的提取，提高圖像分割或是數據聚類的可靠性。其中，本文實驗的預處理包括：圖像去噪、圖像增強、圖像插值和最大強度投影圖等。

將各種預處理操作利用GUI搭建DCE-MRI復雜腫瘤分析處理原型系統，包括：DCE-MRI圖像的打開（各個節點圖像的查看和圖像調窗處理）、圖像分割、良惡性鑒別等。

打開功能主界面后，首先進行圖像打開操作，可以自行選擇存放在不同位置的DICOM圖像，由于本課題研究的是DCE-MRI，故所選圖像為同一掃描片層的一序列圖像，選好后，系統將提示你所選圖像的節點數。

圖3 所選圖像節點數的確認

圖4 功能主界面

打開圖像后，可以通過左下角的下拉菜單選擇所要查看的任意節點圖像，圖4中打開的即為第3個節點圖像，調窗處理的范圍為0～1，圖中為0.5。

接下來可以自行選擇分割或者良惡性鑒別操作，若選擇的是分割操作，則將跳出另一分割界面。本系統的分割分有最早增強率分割和改進的水平集分割：若選擇的是水平集分割則可以看到整個曲線演化過程，而最終顯示的為分割結果的二值圖；若選擇最早增強率分割則需要自行定義分割閾值和低信號閾值，可根據不同圖像來設定這兩個參數以便提高分割結果的準確性。

圖5 水平集分割結果

圖6 最早增強率分割結果

4 乳腺癌DCE-MRI輔助診斷分析軟件

4.1 軟件介紹

該軟件為合作單位美國virginiatechresearch centercomputationalbioinformaticsandbioimaginglaboratory開發的開源軟件，功能是基于AP聚類的凸分析，開發之初是為了解決圖像的盲源分離問題。解決乳腺癌的良惡性區分問題主要利用了軟件中的CAM-CM的功能。

圖7 軟件界面

如圖7所示：軟件界面的分為三個操作和顯示區域，左上角為參數選擇區，包括輸入數據的導入和功能參數的設置，右上角為程序執行完成的結果——18個節點的聚類中心的TIC曲線濃度值的顯示，下方則為軟件運行過程的日志和報錯區域。

圖8 算法設置部分

圖8中所展示的為軟件界面的功能參數設置區域：在Algorithm Settings中可以選擇軟件執行的算法，包括CAM-CM、nICA、nWCA等；K為聚類中心的個數，默認為3；denoise為運用多元聚類進行去噪處理；vis為分析過程的可視化顯示即繪制可顯示的圖像（包括聚類結果和TIC曲線）；del_t為兩相鄰節點的時間間隔；draw CC為以表格的形式顯示示蹤劑濃度值的情況，共有三列十八行，對應于三個聚類結果及十八個序列圖像節點。

4.2 國內數據演示

將進行去噪、插值和病灶感興趣區域提取處理后的圖像運行于此軟件上，估算出醫生所需要的動力學參數，輔助醫生進行DCE-MRI定量分析。軟件的輸出結果包括：（1）示蹤劑濃度值（對應于十八個節點的三個聚類中心）；（2）估算出來的三個聚類中心的示蹤劑濃度曲線（其中flow1代表的是fast flow，flow2代表的是slow flow）；（3）三個聚類中心的聚類結果。

圖9 聚類出的三類TIC曲線形狀（國內數據）

可以看到，圖中三條曲線的走勢較之國外數據不那么清晰、明了，然而還是可觀察到它們各自的上升下降趨勢：

表2 三個聚類中心TIC曲線分析表

5 實驗結果與分析

現對腫瘤醫院采集的十個乳腺癌病人DCE-MRI數據進行定量參數估算，結果如下：

表3 CAM軟件與福建省腫瘤醫院Ktrans和kep估算值的比較

從表中可以看出，CAM軟件估算的Ktrans某省腫瘤醫院估算出來的參數存在的一定的誤差，但kep較為接近。一般地，Ktrans的值合理范圍應是0～1，腫瘤醫院的個別數據存在大大超過的情況。由某省腫瘤醫院設備測出來的Ktrans和kep依賴于醫生手工劃定的感興趣區域（ROI），給出的是整個劃定的ROI的均值，并且還存在可能對于同一個手工劃定的ROI還可能出現數值前后估算結果不同，所測出的值較為不穩定。而本軟件在對ROI精確分割的基礎上對數據進行了預處理，然后根據理論確定出來的組織數J=3進行聚類，最終應用于傳統房室模型的動力學參數估計上，估算出來的參數較為穩定。雖然此軟件的參數估算也有賴于分割的結果，但是本文乳腺ROI變分水平集的分割在一定程度上保證了分割的精確度。

這兩個參數的測定意義在于可供醫生作為初診的依據，總體來說在惡性腫瘤中Ktrans和kep的值高于良性腫瘤。然而定量研究在某省腫瘤醫院中還不能作為獨立的一項診斷指標，根據醫生介紹，目前診斷方法還是形態學特征配合TIC曲線等半定量參數進行初步的腫瘤良惡性鑒別，又或者直接進行活檢。定量參數在腫瘤良惡性診斷上，醫院醫生現依然將其作為課題來研究，還沒真正廣泛應用于實際診斷中。這也從另一個側面說明，本文研究的CAM軟件在國內醫學領域具有相當的應用前景。

6 結語

本文首先主要研究了乳腺癌DCE-MRI輔助診斷分析軟件的背景理論與算法，其結合房室模型測定藥代動力學參數，應用聚類和概率統計模型等對基于DCE-MRI乳腺癌良惡性診斷進行定量分析研究。然后對乳腺DCE-MRI實驗數據進行了預處理，其中包括圖像讀取、去噪、增強和最大強度投影。在進行預處理的基礎上對乳腺MRI圖像進行ROI分割，這使得國內數據得以在乳腺癌DCE-MRI輔助診斷分析軟件-CAM軟件上應用。最后進行應用軟件的實驗處理與分析，包括了國外和國內數據。將CAM軟件估算出來的國內數據的動力學參數與福建省腫瘤醫院里所使用的設備估算出來的參數進行比較，發現參數在一定程度上比較接近，由于國內的數據為醫院設備直接從實際病人身上采集得到，故不能知道其真實的值為多少，但較之醫院得到的參數，CAM軟件估算出來的數據更為穩定，這也為以后醫院里醫生進行此方面動力學參數課題研究提供另一種可能，且對之后的研究具有一定的前景和價值。

感謝美國弗吉尼亞理工及州立大學電與計算機工程系的王躍教授及其研究團隊，是他們為本課題提供了軟件支持并幫忙解決在應用國內數據時遇到的部分問題。感謝上海交大生物醫學工程的張素老師和馬文軍等同學，他們不論在課題的醫學背景上還是在課題研究和應用上，包括實驗研究、軟件開發等方面都給予很大幫助。感謝福建省腫瘤醫院的陳韻彬主任和她的學生鄭德春及蔡林峰醫生，他們給我提供了很大的幫助和數據支持。

[1]Taheri S,Sood R．Partial volume effect compensation for improved reliability of quantitative blood-brain barrier permeability[J]．Magn.Reson.Imag.，2007(25):613–25．

[2]Karcher J C,Schmid V J．Two tissue compartment model in DCE-MRI:A Bayesian approach[J]．IEEE International Symp. Biomed.Imag．,2010(2):1627-1636．

[3]Roberta,Salvatore,Vincenza,et al．Can semi-quantitative evaluation of uncertain(type II)time-intensity curves impove diagnosis in breast[J]．J.Biomedical Science and Engineering, 2013(6):418-425．

[4]李珂.基于DCE-MRI的乳腺病灶良惡性計算機輔助診斷研究[D].大連:大連理工大學,2011.

[5]馬文軍．DCE-MRI乳腺數據處理及分析[D]．上海：上海交通大學，2013.

[6]Chen L,Choyke P L,Chan T H,et al.Tissue-specific compartmental analysis for dynamic contrast-enhanced mr imaging of complex tumors[J].Medical Imaging,IEEE Transactions on,2011,30(12):2044-2058.

[7]Li Chunming,Huang Rui,Ding Zhaohua,et al．A Level set method for image segmentation in the presence of intensity inhomogeneities with application to MRI[J]．IEEE transactions on image processing,2011,20(7):25-29．

[8]尤偉峰．微分方程在乳腺癌DCE-MRI分析中的應用研究[D]．福州：福州大學，2012．

[9]田巧玉．基于偏微分方程的圖像分割[D]．重慶：重慶大學，2008．

（責任編輯：夏婷婷）

The Application of DCE-MRI Analysis and Assistance for Detection of Breast Cancer

HONG Rongrong
（Department of Investigation，Fujian Police College,Fuzhou,Fujian 350007）

The incidence of breast cancer was getting younger and younger.If it can be early discovered and detected clinically,and be diagnosed accurately,the lives of women will be saved and their health will be restored.In this paper,on the basis of summarizing the current means of diagnosis of breast cancer,the application soft ware combine with a compartmental model to determine the pharmacokinetic parameters,and apply the clustering and probabilisticmodels,to conduct a quantitative analysis of benign and malignant breast cancer based on the DCE-MRI diagnosis.Now,learn the theory and algorithm of the software，process the domestic data which can’t directly apply to the software，compared to the measured parameters from the doctors in the current cancer hospital.The analysis result will play a certain role in assisting the diagnosis.

DCE-MRI；PVE；clustering method；convex analysis

TP391.41

A

1674－2109(2016)09－0050－07

2016-03-16

洪容容（1988-），女，漢族，助教，主要從事計算機圖像處理研究、信息化偵查研究。