適形放療聯合托泊替康化療治療鉑類耐藥的復發卵巢癌療效觀察

劉旭陽，鄭 靜

(重慶市開州區人民醫院，重慶 405400)

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適形放療聯合托泊替康化療治療鉑類耐藥的復發卵巢癌療效觀察

劉旭陽，鄭 靜

(重慶市開州區人民醫院，重慶 405400)

目的 觀察三維適形放療聯合托泊替康化療治療鉑類耐藥復發卵巢上皮癌的臨床療效。方法 選擇56例鉑類耐藥復發卵巢上皮癌患者，分為觀察組30例和對照組26例，觀察組給予三維適形放療聯合托泊替康化療，對照組給予單藥托泊替康化療。觀察組4例中途退出，對照組2例中途退出。比較2組的臨床癥狀改善情況、臨床總緩解率、總獲益率、中位疾病無進展期生存時間、中位總生存時間及不良反應情況。結果 觀察組臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組(P均<0.05)。觀察組中位疾病無進展期生存時間、中位總生存時間均顯著長于對照組(P均<0.01)。2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。結論 三維適形放療聯合托泊替康化療治療鉑類耐藥復發卵巢上皮癌臨床療效顯著，優于單純化療組，可作為復發患者的補救治療措施。

三維適形放療；復發卵巢上皮癌；鉑類耐藥；托泊替康

卵巢上皮癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，病死率居于婦科常見惡性腫瘤之首。由于缺乏典型臨床癥狀，當確診時大多數患者已屬中晚期。目前，臨床上多采用紫杉醇聯合卡鉑(TC方案)作為該病的一線化療方案[1]。但晚期患者即使給予了理想的腫瘤減滅術及多療程規則一線化療后病情達到完全緩解，仍有50%以上的患者在短期內出現復發或轉移[2]。復發卵巢上皮癌往往對鉑類耐藥，臨床治療難度較大[3]。三維適形放療(3DCRT)是近年來發展起來的新型放療技術，通過三維成像系統，可增加腫瘤病灶的受照劑量，而減少對周圍組織的照射損傷，被廣泛應用于各種腫瘤的治療中[4-5]。托泊替康(TPT)是卵巢上皮癌化療的二線治療藥物，研究發現，將其應用于鉑類耐藥復發卵巢癌患者中，可顯著提高患者的生存期[6]。本研究采用3DCRT聯合TPT化療治療復發卵巢上皮癌30例，并與同期行單純TPT化療患者26例作對照，旨在探討3DCRT聯合TPT化療治療復發卵巢上皮癌及其安全性，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2011年1月—2014年1月于我院腫瘤科住院治療的復發卵巢上皮癌患者56例，年齡32～65(48.7±12.1)歲。所有患者均確診為復發性卵巢上皮癌患者，既往曾給予腫瘤細胞滅減術聯合多療程紫杉醇+鉑類化療治療，對常用的鉑類化療方案耐藥，且均符合以下納入標準：①經標準一線化療方案治療2～6個療程后，出現病灶復發或淋巴結轉移表現；②經體格檢查、B超、MRI或CT等影像學檢查證實未發生腦部、骨、肺臟、肝臟等部位遠處轉移；③Karnofsky體力狀況評分>70分；④無手術指征；⑤未見合并腸梗阻表現；⑥入組前患者及家屬均知情同意，并簽署知情同意書。根據患者治療方案不同分為2組：觀察組30例，年齡33～66(51.3±16.4)歲；FIGO分期中Ⅱ期10例，Ⅲ期20例；腹膜后淋巴結轉移6例，盆腔復發17例，合并存在7例；組織學分級中低分化21例，高分化9例。對照組26例，年齡35～64(53.9±15.1)歲；FIGO分期中Ⅱ期9例，Ⅲ期17例；腹膜后淋巴結轉移4例，盆腔復發16例，合并存在6例；組織學分級中低分化19例，高分化7例。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者給予托泊替康4.0 mg/m2靜脈滴注，分別于第1，8，15天給藥，每日1次，3周為1個療程。運用2個周期后觀察患者臨床療效及毒副反應，根據實際情況調整治療方案。觀察組給予三維適形放療，囑患者采取雙手抱頭仰臥于治療床上，通過負壓成型墊固定體位，立體定位框架的輔助下給予體表標記以避免擺位誤差。將CT掃描層厚度設置為0.5 cm，從上腹部開始掃描直至骨盆底，掃描結束后，將數據圖像上傳至計劃系統工作站進行分析。制定放療計劃，在CT層面進行靶區勾畫，將腫瘤復發與淋巴結轉移部位作為腫瘤靶區，同時將腫瘤靶區0.5～1.0 cm作為計劃靶區，而勾畫出的脊髓、直腸及股骨部位等周圍器官作為危險器官。界定好靶區后，將CT圖像資料傳入計劃系統建立圖像，將計劃靶區中點作為設野中心，通過直線加速器建立光柵，建立6～10個共面照射野，采用15 MV X射線進行照射。通過三維治療計劃系統進行照射劑量的計算，腫瘤靶區給予90%等劑量，計劃靶區劑量設定在45～65 Gy，平均53.5 Gy，每日劑量1.8～2.0 Gy/次，每周5次。同時，于放療開始后的第1周給予托泊替康2.0 mg/m2靜脈滴注，分別于第1，8，15天給藥，每日1次，3周為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 對照組給予至少2個療程化療后，觀察組在放療結束1.5～2個月后，根據體格檢查、B超檢查或CT等影像學檢查進行療效評價。采用實體瘤療效評價標準進行療效評價：腫瘤病灶完全消失，且至少維持4周以上，為完全緩解(CR)；腫瘤病灶消退>50%，且至少維持4周以上為部分緩解(PR)；腫瘤病灶消退≤50%，或增大≤25 %為病情穩定(SD)；若腫瘤增大>25%或出現新發病灶為病情進展(SD)。以CR+PR例數計算總緩解率。以CR+PR+PD計算總獲益率。

1.3.2 生存狀況 從放化療或單純化療開始至死亡或隨訪截止時間設定為總生存期。從放化療或單純化療開始至出現腫瘤進展設定為無進展生存期。

1.3.3 不良反應 按照WHO抗癌藥物不良反應分度標準，觀察2組治療期間胃腸不良反應及血液毒性反應發生情況。若出現嚴重不良反應，應及時調整治療劑量或終止治療。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0統計軟件包進行數據分析。率的比較采用2檢驗。等級資料比較采用秩和檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效 觀察組患者共30例，4例中途退出治療，堅持完成治療者26例；對照組共26例，2例中途退出治療，堅持完成治療者24例。觀察組的臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

2.2 臨床癥狀改善情況 觀察組治療前存在陰道出血者6例，治療后完全消失。治療前存在盆腔脹痛和腰腿痛癥狀者16例，治療后癥狀完全消失者5例，明顯緩解者8例，止痛總有效率為81.2%(13/16)。對組患者治療前存在陰道出血者5例，治療后完全消失者4例。治療前存在盆腔脹痛和腰腿痛癥狀者13例，治療后癥狀完全消失者4例，明顯緩解者6例，止痛總有效率為76.9%(10/13)。2組臨床癥狀改善情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。

2.3 不良反應 觀察組不良反應主要表現為胃腸道反應、骨髓抑制和泌尿系統反應。對照不良反應主要以骨髓抑制和胃腸道反應為主。所有患者的不良反應均可耐受，經積極對癥、支持處理后可堅持完成治療，未出現嚴重不良反應及相關死亡病例。2組不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)。見表2。

2.4 生存狀況 觀察組中位疾病無進展期生存時間為10.7個月(6.2～14.1個月)，中位總生存時間為18.4個月(17.6～23.4個月)；對照組中位疾病無進展期生存時間為7.1個月(4.9～8.9個月)，中位總生存時間為13.9個月(10.6～15.1個月)。2組2項指標相比差異有統計學意義(2=10.043，P<0.05；2=13.037，P<0.05)。生存曲線見圖1。

表2 2組不良反應比較 例

圖1 2組患者的生存曲線

3 討 論

卵巢上皮癌是婦科常見的惡性腫瘤之一，病死率居于婦科常見惡性腫瘤之首[7]。目前臨床多采用細胞減滅術和鉑類為主的聯合化療，此方案對初治卵巢癌有明顯的臨床療效，但對復發的卵巢癌可逐漸產生耐藥性，其耐藥機制與腫瘤細胞跨膜蛋白的外輸泵作用[8]、谷胱甘肽的解毒作用及癌細胞的DNA修復加快有關[9]。且隨卵巢癌初治時間的延長，腫瘤內敏感細胞重新增殖，最終導致卵巢癌的臨床復發。特別是對于特殊部位(如盆腔壁轉移、淋巴結轉移等)的轉移及復發病灶，單獨化療的敏感性較差，因此，化療耐藥已成為目前制約復發卵巢癌臨床療效的關鍵因素。而若通過放射治療對特殊部位的轉移病灶進行有效控制，并聯合化療，有望提高復發卵巢癌的臨床療效。

2010年國際婦產科聯盟報道了晚期卵巢癌患者在完成理想減瘤術后給予腹盆腔及腹主動脈旁淋巴引流區調強放療，可顯著延長其中位生存期。有研究報道對于卵巢癌復發小結節轉移灶及孤立的復發病灶，與化療比較，放療有更高的有效率[10]。三維適形放療與傳統放療相比，可更為精確地縮小放射靶區，增加靶區照射劑量，減少周圍正常組織的受射劑量，在提高病灶控制率的同時減少了不良反應[11]。

托泊替康是拓撲異構酶Ⅰ的抑制劑，為卵巢上皮癌化療的二線治療藥物[12]，與紫杉醇和鉑類無交叉耐藥，已有研究發現，將托泊替康應用于鉑類耐藥的復發卵巢癌患者中可顯著延長患者生存期[13]。

本研究結果顯示，對照組單獨采用托泊替康化療，臨床總緩解率為12.5%，總獲益率為25.0%，可顯著改善患者的陰道出血、盆腔脹痛和腰腿痛等癥狀，因此托泊替康對于鉑類耐藥的復發卵巢癌患者仍有確切的臨床療效，托泊替康可作為鉑類耐藥復發卵巢癌的方案選擇。與單獨化療比較，觀察組在化療基礎上聯合三維適形放療，其臨床總緩解率、總獲益率顯著高于對照組，說明適形放療聯合托泊替康化療應用于鉑類耐藥的復發卵巢癌可顯著提高臨床療效。比較2組無進展生存時間和中位生存時間，結果顯示觀察組中位疾病無進展期生存時間、中位總生存時間均顯著長于對照組，說明托泊替康聯合三維適形放療可進一步提高臨床療效，延長患者的生存期，且未增加不良反應，可作為鉑類耐藥的復發卵巢癌補救治療方案。

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鄭靜,E-mail:405673202@qq.com

10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.023

R737.31

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1008-8849(2016)32-3599-03

2016-03-30