烏司他丁輔助治療急性肺損傷的療效和作用機制分析

朱學和

(江蘇省淮安市楚州中醫院，江蘇 淮安 223200)

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烏司他丁輔助治療急性肺損傷的療效和作用機制分析

朱學和

(江蘇省淮安市楚州中醫院，江蘇 淮安 223200)

目的 探討烏司他丁輔助治療急性肺損傷(ALI)的臨床療效。方法 將55例ALI患者隨機分為觀察組28例和對照組27例。對照組給予ALI常規療法，觀察組在此基礎上給予烏司他丁注射液20萬IU+生理鹽水20 mL靜脈推注，3次/d，連續治療7 d為1個療程。比較2組治療前后動脈血氣分析、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、IL-10水平和急性肺損傷評分(ALIS)的變化以及進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、住院期間行有創機械通氣和住院28 d內的病死率。結果 觀察組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數、pH值、ALIS、TNF-α、IL-8和IL-10水平改善幅度均顯著大于對照組(P均<0.05)。p(O2)、氧合指數和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負相關，與IL-10水平呈正相關，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關，與IL-10水平呈負相關(P<0.05)。觀察組進展為ARDS和28 d病死率均低于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)，住院期間行有創機械通氣率顯著低于對照組(P<0.05)。結論 烏司他丁輔助治療ALI可抑制炎性因子釋放，減輕機體全身炎癥反應，以更好地糾正低氧血癥，減輕肺損傷程度，改善呼吸功能，從而有效控制疾病進展，降低有創機械通氣率和死亡率。

烏司他??；急性肺損傷；炎癥指標；血氣分析

急性肺損傷(ALI)臨床發病率高，病情進展快，如果不能得到及時而正確的治療，極易進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，并引發多器官功能衰竭，因此該病成為危重癥患者死亡的重要因素之一。目前大多數研究認為，ALI的發生與創傷后全身炎癥反應密切相關，而白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子均在這一過程中發揮重要作用[1-2]。烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，可有效調節炎癥遞質水平，抑制機體炎癥反應，從而起到保護肺功能的作用。本研究對烏司他丁輔助治療ALI患者的臨床療效進行對比分析，并探討其對機體炎癥水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2013年3月—2016年3月本院收治的ALI患者55例，納入標準：①明確為非心源性創傷所導致；②急性起病，臨床表現為呼吸頻數和/或呼吸窘迫；③低氧血癥：氧合指數[氧分壓/吸入氣體含氧量，p(O2)/FiO2)]≤300mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④輔助檢查結果：胸片提示雙肺斑片狀陰影，肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg，已明確排除心源性肺水腫。其中男34例，女21例；年齡18～75(36.12±5.27)歲；急性病理生理學和健康評分Ⅱ(APACHEⅡ評分)(20.02±5.57)分；致傷原因：肺部感染27例，肺挫裂傷16例，燒傷8例，膿毒癥3例，溺水1例。將上述患者隨機分為2組：觀察組28例，其中男18例，女10例；年齡18～75(36.02±6.34)歲；APACHEⅡ評分(20.11±5.92)分；致傷原因：肺部感染14例，肺挫裂傷7例，燒傷6例，膿毒癥1例，溺水0例。對照組27例，其中男16例，女11例；年齡18～72(36.45±7.10)歲；APACHEⅡ評分(19.88±6.04)分；致傷原因：肺部感染13例，肺挫裂傷9例，燒傷2例，膿毒癥2例，溺水1例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組給予ALI常規療法，包括病因治療、吸氧、抗感染、營養支持、維持水電解質和酸堿平衡，以及無創正壓通氣治療等，對合并有肋骨骨折的患者應首先以胸帶固定，合并有血氣胸者應當立即行胸腔閉式引流術，隨后再行相關常規治療。觀察組在此基礎上給予烏司他丁注射液20萬IU+生理鹽水20 mL靜脈推注，3次/d，連續治療7 d為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 動脈血氣分析和炎癥因子 治療前和治療7 d后，于同一時間點采集2組外周動脈血進行血氣分析，觀察動脈血氧分壓[p(O2)]、動脈二氧化碳分壓[p(CO2)]、氧合指數和pH值；再采集2組外周靜脈血，檢測腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)和IL-10水平。

1.3.2 肺損傷評分 應用Murray急性肺損傷評分(ALIS)對2組肺損傷程度進行評估，共包括X射線胸片、低氧血癥評分、呼氣末正壓和順應性4項參數，總分為0～16分，分數越高肺損傷程度越重，最終評分(0～4分)=各參數評分之和/所采用參數數目之和。

1.3.3 治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關性 以治療后動脈血氣分析結果和ALIS為應變量，TNF-α、IL-8和IL-10為自變量，進行相關性分析。

1.3.4 預后 統計2組患者進展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和住院期間行有創機械通氣的例數，以及住院28 d內的病死率。

2 結 果

2.1 2組動脈血氣分析和ALIS比較 2組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數、pH值和ALIS均較治療前顯著改善(P均<0.05)，觀察組各指標改善幅度均顯著大于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2 2組炎癥因子水平比較 2組治療后TNF-α和IL-8水平較治療前顯著下降，IL-10水平顯著上升，觀察組各指標改善幅度均顯著大于對照組(P均<0.05)。見表2。

表1 2組治療前后動脈血氣分析結果和ALIS變化

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表2 2組治療前后血清炎癥因子水平變化±s，ng/L)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3 治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關性p(O2)、氧合指數和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負相關，與IL-10水平呈正相關，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關，與IL-10水平呈負相關。見表3。

2.4 預后情況 觀察組進展為ARDS和28 d病死率有低于對照組的趨勢，但差異無統計學意義(P均>0.05)，住院期間行有創機械通氣率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后炎癥因子與肺損傷情況的相關性

表4 2組預后情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

現階段的研究發現，早期ALI的發生與機體炎癥因子的大量分泌和釋放有關[3]，其中研究較多的包括TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等。具體作用機制為：當機體遭遇嚴重感染、外傷、大型手術、休克、溺水等常見的非心源性創傷后，肺泡毛細血管內皮和上皮細胞發生損傷，導致肺組織內中性粒細胞和巨噬細胞大量趨化、聚集，并釋放彈性蛋白酶、明膠酶等多種蛋白水解酶，從而激活機體炎癥反應機制，促進大量炎癥因子的分泌和釋放[4-5]。這些炎癥因子互相作用，形成復雜的網絡，并發生炎癥級聯反應，從而進一步激活機體內皮細胞功能，增強黏附分子的表達，促進氧自由基的產生，一方面使毛細血管內皮細胞膜的通透性顯著升高，導致機體出現肺間質充血和彌漫性水腫，另一方面還可顯著減少肺泡表面活性物質，降低肺順應性，導致通氣/血流比例嚴重失調，從而引發急性進行性低氧血癥、肺水腫等，影響機體正常的呼吸功能[6]。發生ALI的患者如不能得到及時的診斷和治療，其呼吸功能衰退程度會呈進行性加重，并最終進展為ARDS，預后較差，嚴重者可導致死亡。因此，積極探索有效的綜合治療方案是改善預后、降低病死率的關鍵所在。

烏司他丁是從健康成年男性的新鮮尿液中提取，并通過分離和純化等一系列過程所獲得的一種糖蛋白。研究表明，該藥可以抑制機體多種酶的活性并促進其降解，如胰蛋白酶、透明質酸酶等，還對溶酶體膜具有一定的穩定作用，使溶酶體酶、彈性蛋白酶等的釋放過程受阻，從而抑制TNF-α、IL-6等炎癥因子的分泌和釋放，并增加超氧化物歧化酶的含量，使機體清除氧自由基的能力得到顯著提高[7]。另外，該藥可阻斷IL-8與機體炎癥反應和氧自由基的連鎖反應[8]。還有研究表明，烏司他丁可降低損傷肺組織中IL-1β、IL-6、TNF-α的水平，減少休克患者的缺血再灌注損傷，改善循環狀態，減輕ALI對機體心肺功能的損傷程度[9]。因此，烏司他丁可從多個作用途徑來發揮協同效應，減輕發生損傷后機體出現的全身性炎癥反應，從而有效減少肺組織損傷，糾正低氧血癥，保護肺通氣功能。

本研究中，觀察組治療后p(O2)、p(CO2)、氧合指數、pH值、ALIS、TNF-α、IL-8和IL-10水平改善幅度均顯著大于對照組，表明烏司他丁可在一定程度上抑制炎性細胞對炎性因子的釋放，從而減輕全身炎癥反應，另一方面還可能保護肺泡血管內皮細胞，改善缺血再灌注損傷，減輕肺組織充血和水腫情況，以恢復正常通氣/血流比例，糾正低氧血癥，最終減輕肺組織損傷，這與前述理論相符。其中IL-10是一種抗炎性因子，具有多功能負性調節作用，可下調機體炎癥反應程度，拮抗炎性遞質的作用[10]，本研究中2組治療后IL-10水平均顯著升高，且觀察組升高幅度顯著大于對照組，說明烏司他丁可上調機體IL-10水平，有助于全身炎癥反應的控制。預后分析結果顯示，觀察組進展為ARDS和28 d病死率有低于對照組的趨勢，但差異無統計學意義，住院期間行有創機械通氣率顯著低于對照組，從一定程度上說明烏司他丁輔助治療可有效控制ALI的疾病進展，降低有創機械通氣率，驗證了其在ALI治療中的積極作用。

本研究還對治療后炎癥因子與肺損傷情況的相關性進行了分析，結果表明，p(O2)、氧合指數和pH值與TNF-α和IL-8水平呈負相關，與IL-10水平呈正相關，p(CO2)和ALIS與TNF-α和IL-8水平呈正相關，與IL-10水平呈負相關，說明患者TNF-α、IL-8和IL-10水平與呼吸功能指標有相關性，可直接反映肺損傷的程度和呼吸功能的改善情況，進一步驗證了烏司他丁可通過抑制ALI患者的全身炎癥反應來減輕肺損傷，改善呼吸功能。

綜上所述，烏司他丁輔助治療ALI可抑制炎性因子的釋放，減輕機體全身炎癥反應，以更好地糾正低氧血癥，減輕肺損傷程度，改善呼吸功能，從而有效控制疾病進展，降低有創機械通氣率，改善預后。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2016.32.022

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2016-05-20