腸道菌群對天然藥物活性成分的生物轉(zhuǎn)化

鄭藝璇，李國玉

(哈爾濱醫(yī)科大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150081)

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腸道菌群對天然藥物活性成分的生物轉(zhuǎn)化

鄭藝璇，李國玉*

(哈爾濱醫(yī)科大學藥學院，黑龍江 哈爾濱 150081)

目的：探究腸道菌群與天然藥物生物轉(zhuǎn)化及其代謝產(chǎn)物的關(guān)系，為研制生物利用度高的藥物提供參考。方法：通過總結(jié)人腸道菌群及天然藥物生物轉(zhuǎn)化的研究情況，簡述天然藥物腸道菌群作用下的代謝和生物轉(zhuǎn)化過程，總結(jié)不同種類天然藥物的生物轉(zhuǎn)化規(guī)律。結(jié)果：列舉了苷類，黃酮類，苯丙素類，有機酸類等成分腸道菌代謝的研究，總結(jié)了腸道菌群對天然藥物成分的生物轉(zhuǎn)化規(guī)律。結(jié)論：腸道菌群對天然藥物的生物轉(zhuǎn)化主要以水解為主，大多數(shù)苷類成分經(jīng)腸菌代謝為苷元或小分子物質(zhì)后提高了生物利用度。

腸道菌群；天然藥物代謝產(chǎn)物；生物轉(zhuǎn)化；微生物發(fā)酵

腸道菌群構(gòu)成了腸道的微生物環(huán)境，腸道菌群在不同個體中存在著差異性。近年來的研究表明[1-2]，個體腸道菌群的差異性有時與疾病存在相關(guān)性。更重要的是，個體腸道菌群的差異性還會影響人體對藥物的吸收利用，體現(xiàn)在對藥物的生物轉(zhuǎn)化方面，直接影響藥物的生物利用度，進而影響藥物對疾病的治療。隨著天然藥物在臨床應用的愈加廣泛，加之天然藥物成分復雜，闡明腸道菌群與天然藥物活性成分的生物轉(zhuǎn)化關(guān)系，對天然藥物的臨床應用及天然藥物的研發(fā)具有一定的參考價值。

1 腸道菌群與天然藥物生物轉(zhuǎn)化

生物轉(zhuǎn)化，實質(zhì)上是一種酶催化反應[3]，具有成本較低、污染較小、條件溫和以及副產(chǎn)物少的優(yōu)點，同時它還有較高的立體選擇性，能夠獲得很難通過化學合成得到的產(chǎn)物[4]。藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變稱為藥物生物轉(zhuǎn)化，即藥物代謝[5]。研究表明[6]，人體腸道菌群的代謝活性與藥物發(fā)揮療效之間存在著密切的聯(lián)系。

人體的腸道菌群對于天然藥物的生物轉(zhuǎn)化是復雜而又多樣的，包括脫甲基[7]、脫羥基[8]、水解反應[9]、氧化還原反應[10-11]等，詳見圖1。

圖1 脈道菌群與天然藥物生物轉(zhuǎn)化關(guān)系圖

而且已有研究表明[12-14]，大多數(shù)天然藥物是通過腸道菌群的代謝進而發(fā)揮藥效作用的，因此腸道菌群與天然藥物代謝產(chǎn)物之間的關(guān)系對于新藥研發(fā)以及疾病治療是必不可少的，筆者根據(jù)天然藥物所含活性成分的類別，對二者之間的關(guān)系加以闡述，以期為今后進一步的研究工作提供依據(jù)。

1.1 苷類化合物

苷類化合物在腸道內(nèi)的生物利用度低，在體內(nèi)吸收緩慢，而當苷脫去苷元，極性減小，脂溶性增加，提高了苷在體內(nèi)的生物利用度。

腸道菌主要產(chǎn)生以下五種糖苷酶[15]：β-D-葡萄糖苷酶、β-D-甘露糖苷酶、β-D-葡萄糖醛酸苷酶、β-D-木糖吡喃糖苷酶和γ-L-阿拉伯呋喃糖苷酶。天然藥物中大黃以及番瀉葉中都含有番瀉苷，而其本身并無瀉下作用，楊凌等發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌中含有的β-D-葡萄糖苷酶，可以將番瀉葉苷轉(zhuǎn)化為番瀉苷元[16]，Dewitte 等人也發(fā)現(xiàn)番瀉苷元可以在腸道菌株的作用下轉(zhuǎn)化為大黃酸蒽酮[17]，是發(fā)揮致瀉作用的主要成分[18]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，乳酸桿菌和枯草芽孢桿菌發(fā)酵人參為人參皂苷，從而使其活性成分增加[19]，不同的人參皂苷藥理活性也有所不同[20]，如稀有人參皂苷C-K有抗癌，抗炎，抗突變，保肝等生理活性，而稀有人參皂苷C-K即為天然的二醇型人參皂苷在人腸道菌群的作用下的代謝產(chǎn)物，是人參在體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要成分[21-24]。

芍藥中的芍藥苷生物利用度極低，需要在腸道菌糖苷酶的作用下轉(zhuǎn)化成芍藥苷代謝素Ⅰ和Ⅱ，從而發(fā)揮其抗癲癇作用[25-26]。甘草中的活性成分甘草甜素本身不被機體吸收，經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)化為甘草次酸后，才能吸收入血，發(fā)揮抗癌的藥效[27]。

1.2 黃酮類化合物

天然藥物中的黃酮類化合物大多數(shù)與糖結(jié)合成苷，在腸道菌群的作用下去糖基化產(chǎn)生苷元，從而被機體代謝，如黃芩苷被轉(zhuǎn)化成為黃芩黃素而被吸收[28]，后者可以進一步被菌代謝為3,4-二羥基苯甲酸，沒食子酚以及苯乙酸[29]； Trinh等進行了人體外腸菌實驗，他們發(fā)現(xiàn)黃芩苷的代謝產(chǎn)物黃芩素，木蝴蝶素A等改善瘙癢的作用更強[30]。再如體現(xiàn)大豆異黃酮生物活性的物質(zhì)是其代謝產(chǎn)物雌馬酚，大約70%的大豆黃酮苷元經(jīng)腸道菌群被還原為雙氫大豆黃酮苷元，進而形成雌馬酚，而雌馬酚與大豆黃酮苷元相比，抗前列腺癌作用、抗氧化活性更強，生物利用度更高[31-33]。此外，中藥羅漢果中的黃酮類成分山柰苷，可以經(jīng)腸內(nèi)細菌轉(zhuǎn)化為山柰酚及其糖苷和對羥基苯甲酸類從而發(fā)揮相應的生物活性[34]；橙皮素是由橙皮苷經(jīng)腸道轉(zhuǎn)化而來，具有很強的抗過敏活性[35]。

1.3 生物堿類化合物

生物堿屬于有機含氮化合物，分子中常常具有醚鍵和配位鍵，易被腸道菌群水解。近年來的研究表明川烏、附子、草烏等口服天然藥物中含有的雙酯型二萜類生物堿易被人腸道中的厭氧菌代謝，使其轉(zhuǎn)化為毒性較低的單酯型二萜類生物堿和基本無毒的酯類生物堿等20余種轉(zhuǎn)化產(chǎn)物[36-37]。此外，關(guān)于非嚙齒類動物的研究顯示，苦參堿是氧化苦參堿在Beagle犬及人體中的主要代謝產(chǎn)物，能夠在腸道由細菌轉(zhuǎn)化后吸收入血[38-39]；天然藥物青風藤中的單體生物堿青藤堿，是臨床多用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)痛的藥物，程氏利用現(xiàn)代色譜分離手段，從大鼠腸菌中分離并確定了其中16個代謝產(chǎn)物，該研究指出，青藤堿的代謝途徑主要是氧化，雙鍵加成，4-羥基的硫酸化以及葡萄糖醛酸化[40]；利用該技術(shù)同樣檢測出阿托品的代謝產(chǎn)物是托品，托品酸和脫水阿托品[41]；東莨菪堿的水解產(chǎn)物為莨菪品[42]。

1.4 苯丙素類化合物

天然藥物成分中含有的苯丙素類化合物一般具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，在腸道菌群的作用下容易內(nèi)酯水解或者脫甲基等生物轉(zhuǎn)化，如亞麻子在人腸道的單形擬桿菌、粘液真桿菌和遲緩艾格特菌的作用下，經(jīng)過脫糖基、脫甲基以及脫羥基反應最終生成腸二醇和腸內(nèi)酯，它們具有雌激素和抗雌激素的雙向調(diào)節(jié)作用和抗氧化活性[43]，對心血管疾病具有良好的藥效[44]。此外，根據(jù)KUO-CHING JAN等人的研究，木脂素類STG在腸道菌的作用下脫糖基為ST-1，再經(jīng)氧化和脫甲腎上腺素轉(zhuǎn)化成ST-3和ST-2，進一步氧化得ST-4，ST-4可以再次脫甲腎上腺素變?yōu)镾T-5，ST-5再經(jīng)還原裂解成為ST-6，而ST-6的作用類似于PDG[45]。

1.5 有機酸類化合物

有機酸是指含羧基的酸性化合物，大多數(shù)具有酸味的中藥都含有該類成分。天然藥物有機酸類成分的藥理作用廣泛，如抗炎、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗結(jié)核、抗氧化、抗疲勞、抑制血小板聚集以及誘導腫瘤細胞凋亡等。很多天然藥物如金銀花、魚腥草、忍冬藤等都具有抗菌解毒、消炎利膽的藥效，綠原酸是其主要的活性成分，大量研究表明，綠原酸主要在腸道菌群的作用下被代謝，因而發(fā)揮相應藥效[46]；八角茴香中抗禽流感的有效成分是莽草酸，同樣是經(jīng)腸道細菌進行生物轉(zhuǎn)化，Bong-Gyu Kim等利用其原理構(gòu)建大腸桿菌突變株(對香豆酰基莽草酸的突變株)從而得到了高濃度的對香豆酰基莽草酸以及綠原酸[47]。

1.6 其他

杠柳毒苷屬于強心苷類化合物，在腸道內(nèi)菌群的作用下，脫去一分子葡萄糖生成杠柳次苷，它的強心作用比杠柳毒苷更強，并且起效迅速，持續(xù)時間短，不會產(chǎn)生蓄積作用；京尼平苷屬于環(huán)烯醚萜類化合物，經(jīng)腸道菌群產(chǎn)生的糖苷酶水解，生成苷元，說明在京尼平苷的生物轉(zhuǎn)化中腸道菌群起著關(guān)鍵性的作用[48]；甾類化合物具有環(huán)戊烷多氫菲碳骨架的甾核，較為穩(wěn)定，腸道菌群的代謝常發(fā)生在其取代基上；許多菌類也可以通過甲基化將無機砷代謝為為毒性較低的甲基砷酸；張旭等利用嗜酸硫桿菌研究了雄黃微生物的溶解與轉(zhuǎn)化，分析表明：雄黃微生物溶出液的主要成分是可溶性的一甲基砷酸和二甲基砷酸[49]。

2 生物轉(zhuǎn)化的應用與研發(fā)新藥

天然藥物在全世界應用歷史悠久，在防病治病方面發(fā)揮著不可替代的作用，而其發(fā)揮藥效的關(guān)鍵便在于它的活性成分，但是由于可被口服吸收的天然活性成分的含量不高，進而影響了它的應用。既然腸道菌群可以將天然藥物代謝成其活性成分，人們可以通過模擬腸道菌群環(huán)境，將外源性藥物進行體外生物轉(zhuǎn)化，從而獲得所需的活性成分。前面已有闡述通過腸道菌對人參皂苷的生物轉(zhuǎn)化取得了成功，因此對于黑龍江地產(chǎn)中藥如：類葉牡丹、地榆、穿山龍等所含皂苷類成分的生物轉(zhuǎn)化值得期待，特別是類葉牡丹雙糖鏈皂苷含量較高，如果通過生物轉(zhuǎn)化技術(shù)，降解為小極性皂苷，對提高類葉牡丹皂苷類成分的生物利用度將發(fā)揮助益。

3 展望

綜上所述，腸道菌群豐富而復雜，在生物體中發(fā)揮著重要的作用，它的功能紊亂，會導致某些疾病的發(fā)生，因此通過腸道菌群對天然藥物的生物轉(zhuǎn)化作用，既可以實現(xiàn)減少對腸道菌群的依賴，降低個體腸道菌群對藥物影響，提高藥物的生物利用度的目的。另一方面，還可以根據(jù)藥物對腸道菌群的影響研制平衡腸道菌群的藥物。

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Biotransformation of Active Constituents of National Medicine by Intestinal Flora

ZHENG Yi-xuan,LI Guo-yu*

(CollegeofPharmacy,HarbinMedicalUniversity,Harbin150081,China)

Objective:To explore the relationship between the intestinal flora and the national medicine biotransformation and its metabolites and to provide the reference for high-bioavailability drugs. Methods:By summarizing the advanced researches on the human intestinal flora, we had expounded the process of metabolism and transformation on the national products and summed up the biological transformation rules of all kinds of national medicine.Results:The investigation listed intestinal bacteria metabolism of the glycosides, flavonoids, styrene acrylic class, organic acids and other national product ingredients and summarized the rules of them. Conclusion:The results of the experiment indicate that biotransformation of national medicine by intestinal flora is given priority to hydrolysis.Aglycone metabolized by intestinal bacteria increases the bioavailability compared with glycosides.

Intestinal flora;Metabolites of national medicine;Biotransformation;Microbial fermentation

黑龍江省自然科學基金項目(No.H201304)；黑龍江省中醫(yī)藥管理局中青年科技攻關(guān)項目(No.ZQG-48)

鄭藝璇(1994-)，女，哈爾濱醫(yī)科大學2013級藥學專業(yè)學生。

李國玉*(1972-)，男，博士，主要研究方向：新藥研究與開發(fā)。

2016-01-10

R28

A

1002-2406(2016)05-0122-04

修回日期：2016-02-01