缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動脈狹窄的相關性分析

薛森新 周伯榮(通訊作者) 宋成憲 鄧燕華

廣州醫科大學附屬第三醫院 1)康復科 2)神經內科 廣州 510150

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缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動脈狹窄的相關性分析

薛森新1)周伯榮2)(通訊作者) 宋成憲1)鄧燕華2)

廣州醫科大學附屬第三醫院 1)康復科 2)神經內科 廣州 510150

目的 探討缺血性腦卒中患者氯吡格雷抵抗與頸動脈狹窄的相關性。方法 比濁法測定缺血性腦卒中患者服用氯吡格雷(75 mg/d)前及服用2周后血小板聚集率變化。根據血小板聚集率變化將病例分為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)組和氯吡格雷敏感(clopidogel sensitivity，CS)組。比較CR組和CS組相關的臨床數據，并使用多變量Logistic回歸分析確定CR的獨立危險因素。結果 228例缺血性腦卒中患者，其中CR組54例(23.68%)，CS組174例(76.32%)。單因素分析結果顯示：年齡(P=0.015)、血小板數量(P=0.012)、中度頸動脈狹窄(P=0.034)、性別(P=0.049)和糖尿病(P=0.032)在CR組和CS組中均存在顯著差異。多因素Logistic分析結果顯示，年齡(P=0.004)、血小板數量(P=0.025)、糖尿病(P=0.026)、中度頸動脈狹窄(P=0.002)是 CR 發生的獨立危險因素。結論 缺血性腦卒中患者CR與多種因素相關，其中中度頸動脈狹窄是CR的獨立危險因素之一。

缺血性腦卒中；氯吡格雷抵抗；血小板聚集；頸動脈狹窄

氯吡格雷可顯著降低新的缺血性事件(包括心肌梗死、缺血性腦卒中和其他血管疾病死亡)的發生率[1]。但隨著氯吡格雷在臨床中的大量應用，已發現患者對該藥臨床反應存在顯著的個體差異，有部分患者存在對氯吡格雷的低反應或無反應性，這種現象在臨床上被稱為氯吡格雷抵抗(clopidogrel resistance，CR)[2]。本研究旨在探討缺血性腦卒中患者CR與頸動脈狹窄的相關性。

1 資料和方法

1．1 研究對象 選擇2009-03至今廣州醫科大學附屬第三醫院神經內科住院的首次或再次新發作急性缺血性腦卒中患者228例。其中CR組54例(23.68%)，CS組174例(76.32%)。診斷符合中華醫學會神經病學分會腦血管病學組制定的標準[3]，經CT 或MRI 確診。入選標準：(1)首次服用氯吡格雷，或以前曾服用但已停藥至少2 周以上，無氯吡格雷過敏者；(2)近2 周未服用阿司匹林、雙嘧達莫、噻氯匹定等對血小板功能有一定影響的藥物；(3)無嚴重的心肝腎功能損害或合并出血、腫瘤或免疫系統、呼吸系統等疾病；(4)血小板計數>150×109/L 且<500×109/L；(5)卒中前未行較大手術或嚴重外傷者；(6)按要求正規服用藥物者；(7) 年齡45～89歲。

1．2 資料收集 收集患者的一般情況，如年齡、性別，既往病史：如冠心病、高血壓、糖尿病等；頸動脈彩超及血常規、凝血常規、血小板聚集率測定、生化常規、血脂等實驗室檢查，記錄所有患者的高密度脂蛋白(high densitylipoproteins，HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoproteins，LDL)、總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖水平、血小板計數、尿酸、血壓、血小板聚集率測定，統計患者頸動脈狹窄分級情況。

1．3 血小板聚集率測定 采用目前被視為血小板聚集功能測定的金標準[4]的光比濁法檢測血小板聚集率，檢測氯吡格雷服藥前、后2周的血小板聚集率。

參照Gurbel等[4]提出的標準，使用5 μmol/L ADP作為激動劑，以百分比計算血小板聚集率，氯吡格雷給藥后血小板聚集率較基線下降幅度≤10%為CR，反之為氯吡格雷敏感(clopidogel sensitivity，CS)。

1．4 頸動脈彩超檢測頸動脈狹窄 動脈狹窄程度分類：按照北美癥狀性頸動脈內膜切除術試驗協作組(NASCET)標準[5]，計算公式為：NASCET狹窄=(1-最窄處的頸動脈血流寬度/狹窄遠端正常頸動脈直徑)×100%，分為4個等級：(1)輕度狹窄：0～29%；(2)中度狹窄：30%～69%；(3)重度狹窄：動脈內徑縮小70%～99%；(4)完全閉塞：100%。

2 結果

單因素分析顯示，年齡(P=0.015)、血小板計數(P=0.012)、性別(P=0.049)、糖尿病(P=0.032)、中度頸動脈狹窄(P=0.034)在CR組和CS組存在顯著差異。見表1。將CR作為因變量，單因素分析中差異有統計學意義的年齡、血小板數量、糖尿病、中度頸動脈狹窄、性別作為自變量行多因素Logistic分析，結果顯示，年齡(P=0.004)、血小板數量(P=0.025)、糖尿病(P=0.026)、中度頸動脈狹窄(P=0.002)是 CR 發生的獨立危險因素。見表2。

表1 2組單因素分析

表2 CR 發生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

血小板的聚集性增加是缺血性腦卒中發生發展的重要病理基礎，因此，防治缺血性腦卒中的復發及進展就是以阻止血小板活化、黏附以及聚集為目的，尤其是急性缺血性腦卒中治療中需要迅速、有效地抑制血小板聚集[6]。而氯吡格雷作為一種不可逆抑制血小板聚集的噻吩吡啶類化合物，其活性代謝產物與位于血小板上的ADP受體P2Y12不可逆性結合，減少ADP結合位點，阻斷ADP對腺苷酸環化酶的抑制作用，進而抑制血小板聚集，所以，氯吡格雷常用于缺血性腦卒中的一級及二級預防。然而，氯吡格雷的抗血小板聚集效果存在顯著的個體差異，很大一部分患者存在抵抗現象。本研究顯示，缺血性腦卒中患者中CR發生率為23.68%，與文獻[7]報道的28%～44%相近。故監測卒中患者的血小板聚集率，及早發現CR患者，及時采取措施，有助于卒中的防治。

Geisler等[8]報道，年齡在≥65歲患者發生氯吡格雷抵抗的幾率會增加。本研究也顯示，年齡與CR發生顯著相關。血小板數量與CR相關性顯著，是 CR 發生的獨立危險因素，但從血小板的數量分布來看，所有患者的血小板分布在(100～300)×109，臨床意義不明確。2型糖尿病患者易出現抗血小板抵抗[9]。Westerbacka等[10]發現，在胰島素抵抗的肥胖癥患者中氯吡格雷抗血小板的作用明顯受限。本研究也顯示，糖尿病是CR的獨立危險因素，與既往的研究[11]結果相吻合。

研究發現，氯吡格雷抵抗者的動脈粥樣硬化明顯高于對照組[12]。2012年Takeda等[13]通過CTA影像技術和組織病理學技術顯示，服用抗血小板藥物氯吡格雷的鼠在預防大動脈出現動脈粥樣硬化方面，明顯優于未進行抗血小板治療預防的鼠。臨床研究亦支持CR的患者，在心臟PCI手術后，出現冠脈粥樣硬化和鈣化的發生率明顯高于非CR組[14]。2012年，Kim等[15]的研究顯示，高激活狀態或不充分的抗血小板治療，導致血管造影后的靜息性或腔隙性梗死明顯增加。本研究結果顯示，中度頸動脈狹窄是CR的獨立危險因素.粥樣斑塊病變通過炎癥反應會激活血小板的功能[16]，在我們的研究中，輕度動脈狹窄在CR組和CS組中無顯著差異；中度頸動脈狹窄是CR發生的獨立危險因素，可能的原因是中度狹窄導致的炎癥反應較強而導致血小板的激活從而導致CR。重度動脈狹窄與CR相關性無統計學意義，考慮重度狹窄血管重塑性和可塑性明顯下降，血管壁和內膜明顯機化，血流動力學降低，機體炎癥反應可能非主要病理生理機制。而氯吡格雷抵抗會反過來導致急性頸動脈支架血栓形成[17]，本研究中頸動脈中度狹窄和CR的顯著相關估計是一個長期積累的過程，也可能有個體化的因素影響。

綜上，中度頸動脈狹窄是缺血性腦卒中患者CR的獨立危險因素之一。但目前CR尚缺乏統一的定義、診斷標準和公認的檢測方法，且本次研究樣本量較少，相關結果還需要今后進一步擴大樣本量驗證。

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(收稿2015-11-02)

Correlation of clopidogrel resistance and carotid artery stenosis in ischemic stroke patients

Xue Senxin*，Zhou Borong，Song Chengxian，Deng Yanhua

*DepartmentofRehabilitation，theThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity，Guangzhou510150，China

Objective To investigate the correlation between clopidogrel resistance(CR) and carotid artery stenosis in patients with ischemic stroke．Methods Turbidimetry was used to measure the changes of platelet aggregation rate after the included patients with ischemic stroke taking 75 mg of clopidogrel per day for two weeks．The patients were divided into either CR or clopidogrel sensitivity(CS) group according to the changes of platelet aggregation rate．The demographic and clinical data of both groups were compared．Multivariate logistic regression analysis was used to identify the independent risk factors for CR．Results A total of 228 patients with ischemic stroke were included，among whom 54 cases(23.68%) were in the CR group and 174(76.32%) were in the CS group．Single factor analysis showed that there were statistical differences between the two groups in terms of age(P=0.015)，platelet count(P=0.012)，moderate carotid stenosis(P=0.034)，gender(P=0.049) and diabetes(P=0.032)．Multiariable logistic analysis results presented that age(P=0.004)，platelet count(P=0.025)，diabetes(P=0.026) and moderate carotid stenosis(P=0.002) were the independent risk factors for CR．Conclusion CR existing in patients with ischernic stroke may be associated with a variety of factors，in which moderate carotid artery stenosis is one of the risk factors for CR．

Ischemic stroke；Clopidogrel resistance；Platelet aggregation；Carotid artery stenosis

R743.33

A

1673-5110(2016)21-0008-03