血尿酸在老年2型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進展中的預測價值

朱 鋒 魏佳平 黃 斌 楊雪輝 金雅美

(浙江大學城市學院醫學院,浙江 杭州 310015)

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血尿酸在老年2型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進展中的預測價值

朱 鋒 魏佳平1黃 斌2楊雪輝1金雅美1

(浙江大學城市學院醫學院,浙江 杭州 310015)

目的 探討血尿酸(UA)在老年2型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病患者肝纖維化進展中的預測價值。方法 將385例老年2型糖尿病患者根據肝臟彩超結果分為肝纖維化組組195例和對照組190例。調查糖尿病病程，測量體重、身高；檢測血小板計數(PLT)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、丙氨酸轉移酶(ACT)、血肌酐(Scr)、SUA；測定24 h尿量，計算UA清除率和UA排泄分數。肝纖維化組根據血UA分為高UA組42例和正常UA組153例，分別計算非酒精性脂肪性肝病纖維化評分。結果 肝纖維化組高UA血癥的患病率(21.5%)明顯高于對照組(8.9%)(P<0.05)；高UA組預測晚期肝纖維化進展率為35.7%，顯著高于正常UA組(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纖維化率正常UA組與高UA組差異無統計學意義(15% vs 11.9%，P>0.05)。結論 血UA在老年2型糖尿病并發非酒精性脂肪性肝病患者的肝纖維化進展中具有一定的預測價值，結合非酒精性脂肪性肝病纖維化評分，為高危人群的評估和防治提供依據。

血尿酸；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝病；肝纖維化

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝小葉病變為主，以肝細胞脂肪變性和脂肪沉積為病理特征，但患者無過量飲酒史的臨床綜合征，可發展為肝硬化，從而增加肥胖患者及糖尿病患者的死亡率，是代謝綜合征的一個組分及心血管疾病的危險因素〔1～3〕。Li 等〔4〕研究表明,高尿酸(UA)血癥與NAFLD密切相關，血SUA水平升高是NAFLD的獨立危險因素。本研究探討血UA在2型糖尿病(T2DM)患者早期識別晚期肝纖維化進展的NAFLD患者中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2013年10月老年T2DM患者385例，其中男性197例，女性188例;平均年齡(67.1±13.4)歲。根據多普勒超聲影像檢測結果，并發NAFLD患者為肝纖維化組195例，男性122例，女性73例，平均(68.2±14.1)歲，平均病程(5.8±4.2)年；無并發NAFLD者為對照組190例，男性75 例，女性115例，平均年齡(65.6±12.6)歲，平均病程(5.5±3.7)年。

1.2 方法

1.2.1 納入標準 T2DM符合1999年WHO提出的糖尿病診斷標準。NAFLD符合2010年修訂的《非酒精性脂肪性肝病診療指南》診斷標準。并發組參照2013年中華醫學會內分泌學分會《高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識》診斷標準分組，高UA血癥組男性>420 μmol/L,女性>360 μmol/L，分別計算肝纖維化評分。所有入選病例排除有飲酒習慣及藥物引起的產生繼發性NAFLD的因素；排除病毒性肝病、自身免疫性肝病、遺傳性肝病、膽道梗阻、妊娠和哺乳等；排除糖尿病急性并發癥、急性感染、近期手術和創傷等應激狀態者；排除近期服用利尿劑和降尿酸藥物者。

1.2.2 調查內容 包括年齡、性別、糖尿病病程、煙酒嗜好、糖尿病家族史；測量腰圍和體重，計算體重指數(BMI)。

1.2.3 血液樣本收集及測定 受試者空腹8 h以上，清晨抽取肘正中靜脈血樣，采用日立7180全自動生化分析儀檢測生化學指標，包括空腹血糖(FPG)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、血UA和血常規。采用放射免疫法測定24 h尿定量尿肌酐(Ucr)、尿UA。相關指標的計算:UA清除率(ml/min)=尿UA×59.48×100/(血UA×1 440);UA排泄分數(%)=(SUA×Ucr)/(Scr×UUA);腎小球濾過率(eGFR)的估算：eGFR(ml/min-1·1.73 m-2)=175×Scr-1.154×年齡-0.203×0.742(女性)。以上指標測定均由我院檢驗科進行，肝臟彩超檢查由超聲醫學專科醫師進行。

1.2.4 肝纖維化評分計算 該模型的評估因素包括糖尿病病程長短、年齡、血糖及BMI、血小板計數(PLT)、白蛋白(ALB)、AST/ALT。肝纖維化評分=-1.675+0.037×年齡(歲)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×FPG/糖尿病 (1=是,0=否)+0.99×AST/ALT 比值-0.013×PLT(×109/L)-0.66×ALB(g/dl)，低于低臨界值(-1.455)排除晚期肝纖維化可能，高于高臨界值(0.676)確診晚期肝纖維化。

1.3 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件進行t檢驗，秩和檢驗，χ2檢驗。

2 結 果

2.1 兩組UA相關資料比較 在老年T2DM患者中，肝纖維化組患者較對照組患者血UA水平明顯升高，高UA血癥的患病率明顯增加(P<0.05)；UA清除率和UA排泄分數兩組間差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2 肝纖維化組不同UA水平組間肝纖維化評分比較 正常UA組153例，NAFLD纖維化評分低于低臨界值(-1.455)者23例(15%)，中間值者98例(64.1%)，高于高臨界值(0.676)者32例(20.9%)；高UA組42例，其中NAFLD纖維化評分低于低臨界值(-1.455)者5例(11.9%)，高于高臨界值(0.676)者15例(35.7%)，中間值者22例(52.3%)。高SUA組晚期肝纖維化進展率為35.7%，顯著高于正常UA組(20.9%，P=0.047)。排除晚期肝纖維化率正常UA組與高UA組間差異無統計學意義(15% vs 11.9%,P>0.05)。

表1 兩組UA相關資料比較

3 討 論

NAFLD包括非酒精性單純性脂肪肝以及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化，甚至并發肝細胞癌，而肝纖維化是其進展為肝硬化的必經病理過程。肝纖維化是可逆的，而肝硬化則難以逆轉。老年人群中的NAFLD和T2DM患病率明顯增加，年齡是NAFLD的獨立危險因素，同時高齡是非酒精性脂肪性肝炎患者肝纖維化水平的獨立預測因子〔5〕。因此，對糖尿病并發NAFLD的老年患者進行肝纖維化動態監測，了解其肝纖維化程度，對防止其向脂肪性肝硬化發展具有重要意義。

目前，關于NAFLD的發病機制研究中，“二次打擊”學說〔6〕被普遍接受。該學說認為第一次打擊來源于胰島素抵抗，第二次打擊來源于氧化應激和脂質過氧化，而中心環節是胰島素抵抗。在T2DM患者中，胰島素抵抗使受胰島素調控的三磷酸甘油醛脫氫酶的酶活性下降而使得血UA生成增多〔7〕。此外，血中高胰島素水平能促進腎臟近端小管對鈉和UA的重吸收，減少UA排泄，從而導致血UA水平升高〔8〕。本研究中，老年T2DM并發肝纖維化組的SUA較對照組顯著增高，UA清除率和UA排泄分數在兩組間無差異，考慮與T2DM并發肝纖維化組的胰島素抵抗較嚴重有關。UA被認為是體內一種最重要的抗氧化劑，其不僅能清除過氧化物、羥基和氧自由基，阻斷硝基化的反應過程，還能抑制細胞外超氧化物歧化酶(SOD)降解，防止細胞過氧化，延緩自由基引起的器官退行性病變〔9〕。或許正由于UA這種抗氧化作用導致可排除晚期肝纖維化率在兩組間差異無統計學意義，但尚需進一步大樣本資料證實。

糖尿病的存在使肝臟損害加重，促進了脂肪肝進展成肝纖維化、肝癌。另一方面，脂肪肝的出現又增加了T2DM患者病死率，特別是肥胖的患者。肝活檢證實〔10〕表明，T2DM并發NAFLD者，肝纖維化以及進展性纖維化的患病率顯著升高。T2DM并發NAFLD患者更易發生進展性肝纖維化，且增加肝硬化及肝癌的肝臟相關性死亡率和心血管疾病風險，已引起研究者的廣泛關注。

因此，評估老年T2DM并發NAFLD患者的肝臟纖維化程度及其相關危險因素顯得尤為重要。肝活檢是診斷NAFLD嚴重程度的診斷金標準。但是，肝活檢費用高，有創，可能導致并發癥的發生，在老年人中難以廣泛開展。本研究采用泰國朱拉隆功大學學者和美國梅奧醫院的學者聯合建立的一種評估NAFLD的肝纖維化評分系統〔11〕,它是一種診斷NAFLD患者肝纖維化的非侵襲性方法。它由常規檢查和容易獲取的臨床實驗室數據組成，可以幫助區分有或無晚期肝纖維化NAFLD患者。美國2012年NAFLD診療指南明確提出：NAFLD纖維化評分是十分有效的臨床工具，可用來評估NAFLD患者是否存在脂肪性肝炎和進展期肝纖維化,準確預測進展期肝纖維化〔12〕。本研究中高血UA組晚期肝纖維化進展率顯著高于正常血UA組。今后我們將開展大樣本前瞻性研究以期更好的反映老年人群血UA水平與NAFLD纖維化進展的關系。

綜上，應警惕老年T2DM并發NAFLD患者發生肝臟纖維化和肝臟不良結局的風險，血UA水平升高是其獨立危險因素，具有一定的預測價值。老年T2DM患者應定期檢測血UA水平，結合NAFLD 纖維化評分，對于晚期肝纖維化進展高危人群，應加強生活方式干預和藥物干預等綜合措施，消除或減輕加重肝損害的高危風險因素，尤其是改善胰島素抵抗，以延緩NAFLD的進展，降低或避免終末期肝病的發生。

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12 Chalasani N,Younossi Z,Lavine JE,etal.The diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease:practice guideline by the American association for the study of liver diseases,American college of gastroenterology and the american gastroenterological association 〔J〕.Hepatology,2012；55(6):2005-23.

〔2015-04-05修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

朱 鋒(1978-)，女，碩士，講師，主要從事糖尿病及其并發癥研究。

R587

A

1005-9202(2016)20-5032-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.20.042

1 浙江中醫藥大學附屬第一醫院內分泌科

2 浙江中醫藥大學附屬第一醫院超聲科