血清癌胚抗原動態變化與直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的相關性研究

沈金聞，朱遠，劉魯迎，羅加林，劉鵬

血清癌胚抗原動態變化與直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的相關性研究

沈金聞，朱遠，劉魯迎，羅加林，劉鵬

目的探討直腸癌新輔助放化療前后血清癌胚抗原（CEA）變化情況與腫瘤降期的相關性。方法收集71例直腸癌患者病歷資料，將患者分為治療前CEA陽性和治療前CEA陰性，分析兩類患者新輔助放化療前后CEA及CEA比值和腫瘤降期之間的相關性。結果71例患者治療前CEA與腫瘤降期無相關性（＞0.05），放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負相關（均＜0.05）；29例治療前CEA陰性患者，無論是放化療后CEA，還是CEA比值與腫瘤降期均無相關性（均＞0.05）；42例治療前CEA陽性患者，放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負相關（＜0.05），而CEA比值與腫瘤降期無相關性（＞0.05），放化療后CEA預測腫瘤降期的準確性接近中等，臨界值為2.05 ng/m l。結論新輔助放化療后CEA在預測腫瘤降期時優于放化療前CEA；治療前CEA陰性患者的CEA值及CEA變化情況在預測腫瘤降期時的作用尚不明確；對于治療前CEA陽性患者，放化療后CEA值在預測腫瘤降期時優于放化療前后CEA比值。

直腸癌；新輔助放化療；癌胚抗原；腫瘤降期

直腸癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，對于局部進展期直腸癌，單純手術往往局部復發率高，目前規范的治療策略是先行新輔助放化療，再行根治性手術。新輔助放化療能有效降低腫瘤負荷，達到腫瘤降期的目的。既往研究顯示，治療前癌胚抗原（CEA）水平與新輔助放化療療效相關[1-3]。本研究旨在研究CEA在新輔助放化療前后的變化情況與腫瘤降期的相關性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2015年10月浙江省腫瘤醫院收治的行新輔助放化療的局部進展期直腸癌患者71例，納入標準：（1）初治直腸癌；（2）經腸鏡活檢后病理診斷明確為腺癌；（3）根據AJCC第7版TNM分期標準，治療前臨床分期為T3～4NxM0；（4）新輔助放化療后6～8周行直腸癌根治術，且術后病理報告資料完整。排除標準：（1）治療前、術前或術中發現存在肝、肺、腹膜/盆腔種植等遠處轉移；（2）伴第二原發腫瘤或結直腸多發腫瘤（；3）病歷資料不完整者。

本組男55例，女16例；年齡32～79歲，中位年齡57歲；治療前臨床分期cT3者40例，cT4者31例，cN-者38例，cN+者33例。

1.2 治療方案所有患者均接受術前新輔助放化療，均采用調強放療技術，每日照射劑量1.8Gy，每周5次，盆腔大野照射45Gy后局部腫塊加量照射至50.4 Gy。放療期間同步口服卡培他濱，劑量825 mg/m2，2次/d，每周5 d。放療結束3～4周后行1周期CapeOx方案化療：奧沙利鉑130mg/m2d1，卡培他濱1 000 mg·m－2·次－1，2次/d，d 1～14。放療結束6～8周后行直腸癌根治手術。

1.3 指標檢測所有患者均分別于新輔助放化療前1周內（pre-CRTCEA）和直腸癌根治術前1周內（post-CRTCEA）抽取靜脈血檢測血清CEA水平。血清CEA檢測由本院檢驗科完成，采用化學發光微粒子免疫檢測法，檢測試劑盒為雅培公司生產的7K68ARCHITECT癌胚抗原測定試劑盒。CEA陽性定義為CEA＞5ng/m l，CEA在放化療前后的變化用放化療后與放化療前的CEA比值來表示，即post-CR TCEA除以pre-CRTCEA。

1.4 腫瘤降期的評判標準本研究以腫瘤降期作為評估腫瘤對放化療反應的指標。腫瘤降期的定義是治療前臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的患者，經過新輔助放化療，術后病理分期轉變為0～Ⅰ期，即ypT0～2N0M0。

1.5 統計方法數據采用SPSS 20.0軟件分析，計量資料以均數±標準差表示，非正態分布計量資料比較采用兩獨立樣本Mann-Whitney秩和檢驗，應用Spearman法進行相關分析，應用ROC曲線計算得到預測新輔助放化療后腫瘤降期的CEA臨界值（曲線下面積AUC＜0.5無診斷意義，0.5～0.7診斷準確性較低，0.7～0.9有一定準確性，＞0.9有較高準確性）；分類變量比較采用2檢驗。＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 新輔助放化療前后CEA與腫瘤降期的相關分析71例患者總體治療前CEA平均為（15.24±25.25）ng/m l，其中CEA陽性者42例。術后病理結果顯示，pT0～2N0共29例，腫瘤降期率40.8%，其中pT0N0共9例，病理完全緩解(pCR)率12.7%。統計學分析均提示治療前CEA與腫瘤降期無顯著相關性，而放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負相關（均＜0.05），見表1。

2.2 治療前CEA陰性者的CEA變化與腫瘤降期的相關分析治療前CEA陰性者，治療前的CEA平均為（2.68±1.18）ng/m l，放化療后CEA平均為（2.26±1.41）ng/m l，CEA比值平均為（0.86±0.34），放化療后腫瘤降期率51.7%（15/29）。相關分析提示無論是放化療后CEA值，還是CEA比值與腫瘤降期均無顯著相關性（均P＞0.05），見表1。

2.3 治療前CEA陽性者的CEA變化與腫瘤降期的相關分析治療前CEA陽性者，治療前的CEA平均為（23.91±29.98）ng/m l，放化療后CEA平均為（4.99±4.06）ng/m l，CEA比值平均為（0.39±0.34），放化療后腫瘤降期率33.3%（14/42）。相關分析顯示放化療后CEA水平與腫瘤降期之間呈顯著負相關，而CEA比值與腫瘤降期無顯著相關性，見表1。

表1 放化療前后CEA及CEA比值與腫瘤降期的相關分析

為預測治療前CEA陽性者的腫瘤降期情況，采用ROC曲線分析，結果顯示AUC為0.691，預測準確性接近中等，CEA臨界值為2.05ng/m l。對于治療前CEA陽性的患者，放化療后CEA＜2.05ng/m l的腫瘤降期發生率（70.0%，7/10）明顯高于放化療后CEA≥2.05ng/m l的腫瘤降期發生率（21.9%，7/32）（P=0.006）。當臨界值取2.05ng/m l時，放化療后CEA預測腫瘤降期的敏感性為0.893，特異性為0.500。

3 討論

新輔助放化療聯合全直腸系膜切除術（TME）是目前局部進展期直腸癌的標準治療方案。研究表明新輔助放化療后出現腫瘤降期甚至pCR的患者往往預后較好[4-5]。針對上述患者，最大程度保留器官功能是當前的研究熱點。對于新輔助放化療后臨床完全緩解（cCR）且保肛意愿強烈的低位直腸癌患者，可以嘗試采用Watch-and-wait治療策略[6]；而對于新輔助放化療后腫瘤降期的低位直腸癌患者，有學者提出可以用內鏡局部全層切除替代腹會陰聯合切除，以達到保肛的目的[7]。此外，對于新輔助放化療降期效果不明顯的患者，進行強化的新輔助治療或許能帶來生存獲益。最近有研究表明，通過延長新輔助放療與手術間隔時間同時增加術前化療次數可以提高pCR率，患者耐受良好且并不明顯增加手術難度和術后并發癥發生率[8]。上述個體化治療策略實施的難點在于手術前對新輔助放化療的療效進行準確預測。除肛門指診、MRI影像及腸鏡多點活檢外，血清CEA檢測因其簡便、廉價等優勢，是頗具臨床應用價值的療效預測手段。

既往有研究表明，治療前CEA水平與新輔助放化療后pCR率或降期率呈相關性[1-3]，但也有研究并未證實上述相關性[9]，本研究結果也并未提示治療前CEA陰性和陽性患者的腫瘤降期率存在相關性。但絕大多數的研究，包括本研究在內，都表明新輔助放化療后的CEA水平與腫瘤pCR率或降期率相關[7，9-10]。對于治療前CEA陰性的患者，其新輔助治療前后CEA的變化與放化療療效的相關性較少為人關注。本研究結果表明，對于初始CEA陰性者，無論是放化療后CEA值，還是治療前后CEA比值，和腫瘤降期均無相關性。但鑒于本研究樣本量有限，對于此類患者的考察還有待更大樣本的研究來驗證。對于初始CEA陽性的患者，本研究結果顯示新輔助放化療后CEA值與腫瘤降期相關，并通過ROC曲線得出預測降期的CEA臨界點為2.05 ng/m l，該臨界值與之前類似研究得到的結果基本一致。Young等[7]分析了109例直腸癌患者治療前后CEA水平和術后病理特征的相關性后得出放化療后CEA≤2.7 ng/m l是腫瘤良好退縮、ypT0～2和ypN的獨立預測因素。Yang等[10]在分析了138例患者的臨床病理資料后得出放化療后CEA＜2.61 ng/m l可預測術后pCR。雖然Yang的研究還表明，對于放化療前CEA陽性者，CEA比值也能預測放化療療效，這一結論與本文結果不一致。但值得注意的是，通過比較ROC曲線下面積，Yang也發現放化療后CEA值的預測能力要優于CEA比值。

綜上所述，新輔助放化療后CEA在預測腫瘤降期時優于放化療前CEA；治療前CEA陰性患者的CEA值及CEA變化情況在預測腫瘤降期時的作用尚不明確；對于治療前CEA陽性患者，放化療后CEA值在預測腫瘤降期時優于放化療前后CEA比值。本研究的缺陷在于樣本量較少，且為回顧性研究，同時一些可能影響CEA的因素，例如慢性炎癥性疾病及吸煙等[11]，尚未納入研究分析中。因此以上結論還有待更進一步的研究加以證實。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.024

R657.1；R735.3+7

A

1671-0800(2016)10-1308-03

2016-02-07

（本文編輯：鐘美春）

浙江省醫藥衛生科技計劃基金（2012KYA022）

310022杭州，浙江省腫瘤醫院

沈金聞，Email：shenjw2005 @126.com