透明質酸在腫瘤發病機制及治療中的研究進展（綜述）

劉 昊

透明質酸在腫瘤發病機制及治療中的研究進展（綜述）

劉 昊

透明質酸是細胞外基質的重要成分之一，在腫瘤的發生發展中起到關鍵作用。本文介紹了透明質酸的結構、合成、降解，與受體之間的相互作用，在腫瘤的發病機制中起到的作用。并且就近年來透明質酸在腫瘤的治療中的研究進展進行綜述。

透明質酸 腫瘤發生 靶向治療

透明質酸（HA）是細胞外基質的一個重要成分，通過其合成、降解、與受體的相互作用及一系列信號通路的激活等，在腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、血管生成等生物學行為中起到重要的作用。透明質酸作為腫瘤靶向治療的靶點，以及作為抗腫瘤藥物的載體，在腫瘤的治療中的應用近年來也在探討當中。

1 透明質酸的結構、代謝及其與腫瘤的關系

1.1 透明質酸的結構 透明質酸是一個帶負電荷的大分子量的多聚糖，由重復的β-1,3-乙酰氨基葡萄糖-β-1,4-葡糖醛酸的雙糖結構組成(Fig.1)[1]，并廣泛存在于結締組織、上皮及神經組織，是細胞間的細胞外基質的重要組成成分。透明質酸的分子結構具有良好的水溶性，可以調節細胞外基質的水及滲透壓[1]。在內環境中，高分子量的透明質酸（HMW）占絕大多數（0.5×106～2×106）[2]。而低分子量透明質酸（LMW）（分子量在104～0.5×106）主要在炎癥反應時表達[2]。在惡性腫瘤中，LMW可刺激腫瘤血管生成，促進腫瘤微環境中的微血管結構形成[2]。另一方面，HMW在腫瘤進展中可起到保護作用，如延緩結腸腫瘤的生長[3]等。

圖1 透明質酸的分子結構 (Volpi N, 2010)

1.2 透明質酸合成酶及降解酶 透明質酸主要由透明質酸合成酶 (HAS)合成。透明質酸合成酶有三個異構體，HAS-1，HAS-2和HAS-3。其中，HAS-2是透明質酸合成中最重要的異構體[4]。HAS-2合成高分子量透明質酸，可調節大鼠的抗腫瘤活性[4]。也有研究表明，HAS異構體可在多種腫瘤類型中表達升高[5]。

正常情況下，透明質酸由胞吞作用清除或透明質酸降解酶(hyaluronidase, HYAL)降解。HYAL有5個同源的序列編碼蛋白，分別為HYAL 1-4及PH20。其中HYAL 1-3有可測量的降解透明質酸的活性，HYAL 4主要作用于硫酸軟骨素，而PH20尚未有關于透明質酸的作用的報道[6]。HYAL以及透明質酸同時過表達，與乳腺癌的侵襲和進展相關[7]。HYAL1的表達水平的升高還可發生在前列腺癌[8]，卵巢癌[9]，以及肺癌細胞中[10]。HYAL2被發現在惡性黑色素瘤中的表達水平升高[11]。關于HYAL 3-4在腫瘤方面的研究目前較少。

2 透明質酸的受體及其與腫瘤的關系

2.1 透明質酸的受體 透明質酸在體內的受體為透明質酸粘附分子，主要包括CD44和RHAMM等。CD44是透明質酸的主要受體，屬于軟骨連接蛋白家族。CD44與HA的結合是細胞特異性的，并取決于CD44的激活狀態[12]。CD44在體內參與細胞粘附、細胞遷移、增殖等過程。RHAMM屬于胞漿蛋白中的一個多功能家族，一般在胞內表達。胞內的RHAMM與中心體及紡錘體有關，而胞外的RHAMM可結合透明質酸[12]。RHAMM在許多腫瘤類型中表達，其過表達在惡性腫瘤中往往提示著預后不良[13]。

2.2 透明質酸與受體在腫瘤中的作用 惡性腫瘤的運動、侵襲與轉移與細胞骨架、腫瘤血管生成等因素有關，這些因素都離不開細胞外基質的調節作用。透明質酸作為細胞外基質的重要成分，可通過與受體的作用影響上述過程。研究表明，透明質酸與CD44作用可影響腫瘤的生長、轉移及腫瘤血管生成等[2]。透明質酸和CD44的相互作用可以通過影響G蛋白超家族的RhoGTPase（重要的可以調控細胞骨架及運動的蛋白），來調節細胞骨架的結構及細胞的運動性，從而促進腫瘤的侵襲與轉移[14]。透明質酸和CD44，酪氨酸蛋白激酶受體（ErbB2），磷脂酰肌醇激酶（PI3K），埃茲蛋白組成復合體，激活ErbB2和PI3K信號通路[2]，來影響腫瘤細胞的生長、凋亡及運動及腫瘤血管生成。此外，透明質酸與CD44可誘導腫瘤相關的微小RNA在惡性腫瘤中的表達，并提高腫瘤的耐藥性[15]。透明質酸和RHAMM受體主要激活細胞外信號調節激酶1，2（Erk1, 2）通路，該信號通路與腫瘤細胞增殖有關[12]。透明質酸和CD44、RHAMM可以同時或分別作用來影響腫瘤細胞的生物學行為。

3 透明質酸在腫瘤治療中的應用

3.1 透明質酸的靶向治療 透明質酸因對腫瘤生物學行為的影響，本身可被用作靶向治療的靶點。研究證實使用透明質酸降解酶(HYAL)治療的癌癥患者可以取得更好的臨床療效。在膀胱癌的前期臨床研究中，透明質酸被HYAL降解后的產物sHA-F可以顯著抑制膀胱癌細胞的增殖、侵襲及運動，促進癌細胞凋亡，以及降低透明質酸的受體水平[16]。sHA-F只作用于表達HYAL的膀胱癌細胞，對不表達HYAL的膀胱癌及正常尿路上皮細胞不起作用[16]，提示其作為潛在腫瘤治療靶點的可能性。另一項研究中，胰腺癌小鼠使用吉西他濱聯合HYAL治療，可以提高其中位生存期[17]。另外，透明質酸與受體CD44、RHAMM相互作用的信號通路也是可能的治療靶點之一。已有研究表明，抑制透明質酸-CD44的信號通路可以增強抗腫瘤活性，使腫瘤細胞對化療藥，如阿霉素、長春花堿等更加敏感[18]。在白血病患者中使用表達RHAMM的多肽，可以激活細胞毒性免疫反應和抗腫瘤活性[19]。

3.2 透明質酸作為抗腫瘤藥物的載體 因為透明質酸本身的結構，及其在細胞外基質廣泛存在的特性，以及與受體的相互作用，使得透明質酸可以作為其他抗腫瘤藥物的載體，有助于藥物的運輸，并降低毒副反應。在CD44過表達的胰腺癌中，透明質酸作為載體，與藥物組合成的聚合物，作用于胰腺癌細胞，可以提高藥物的細胞毒效應[20]。此外，透明質酸還可以與阿霉素[21]、順鉑[22]等多種化療藥物結合，提高藥物的吸收、運輸及抗腫瘤活性。另外，透明質酸可以與蛋白類藥物，如細胞色素C結合，作用于乳腺癌細胞，能更好的抑制癌細胞的生長[23]。

4 展 望

透明質酸是一種大分子量的多聚糖，是細胞間的細胞外基質的重要組成成分。透明質酸通過其代謝過程，以及與受體相互作用，可以對腫瘤的運動、侵襲、轉移、血管生成等過程起到重要影響。其中，透明質酸對腫瘤發病的影響的更深層次的機制還在被研究當中。透明質酸及其相關代謝酶、受體等可以作為惡性腫瘤靶向治療的靶點。并且，透明質酸還可以作為抗腫瘤藥物的載體，在惡性腫瘤的治療中發揮重要作用。關于透明質酸在腫瘤靶向治療中的應用，未來還需要進一步的臨床試驗來證實。

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（編審：劉付平）

安徽省立醫院成功開展腹腔鏡下脾切除+門奇斷流術

近日，安徽省立醫院普外科肝臟外科病區以馬金良教授為首的治療團隊成功為一例乙肝肝硬化、門靜脈高壓癥的患者進行了完全腹腔鏡下門奇斷流術（脾切除+賁門周圍血管離斷術）。患者，男性，40歲，系安徽省宿松縣人，診斷明確，手術過程順利，出血約100mL，術后第8天康復出院。隨后，肝臟外科再接再厲又為一位門脈高壓癥患者成功施行了完全腹腔鏡下門奇斷流術，目前該患者病情穩定。

自1987年成功開展電視腹腔鏡膽囊切除術以來，腹腔鏡手術以切口小而視野清、術中出血少、術后疼痛輕、恢復快等“微創”優勢，深得醫生和患者的歡迎，很快擴展到脾臟切除，肝臟、胰腺部分切除，使外科學進入“微創外科”時代。1991年 Delaitre等成功完成了世界首例腹腔鏡脾切除術，1995年Kusminsky等經手助腹腔鏡行斷流術治療門脈高壓取得成功,自此腹腔鏡下治療門脈高壓疾病在各大醫院得到開展。

由于門脈高壓癥患者門靜脈壓力高、脾臟腫大明顯，解剖復雜，完全腹腔鏡下門奇斷流術操作難度大，風險高，要求手術者必須同時具備嫻熟的開腹門奇斷流的經驗和精湛的腔鏡技術。術中如何有效控制脾蒂出血，如何安全地進行賁門周圍血管離斷等，一直是限制腹腔鏡門脈高壓癥手術的重要原因。此次完全腹腔鏡下門奇斷流術的開展，拓展了普外科腹腔鏡下門脈高壓癥手術的范圍，將為更多的門脈高壓癥患者提供一種創傷更小、術后疼痛更輕、恢復更快、住院時間更短的手術治療方法；也代表著該院肝臟外科在腹腔鏡門脈高壓癥的治療中居省內領先水平。

（供稿:張傳海）

Recent Advances of Hyaluronan in the Pathogenesis and Therapy of Tumors

The first Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022, Anhui
LIU Hao

Hyaluronic Acid, also called hyaluronan, one of the main components of the extracellular matrix, which plays key role in the pathogenesis of tumors. In this review, the structure, synthesis, degradation of hyaluronan and its interaction with the receptors, and their functions in the pathogenesis of tumors were summarized. The recent advances of hyaluronan in the treatment of tumors were also reviewed.

Hyaluronan; Tumorigenesis; Targeted therapy

R730.5

A

1671-8054（2016）05-0030-03

安徽醫科大學第一附屬醫院腫瘤內科 安徽合肥 230022

劉昊，女，博士，醫師

2016-07-10收稿，2016-09-10修回