標準化粉塵螨滴劑舌下含服治療特應性皮炎的有效性和安全性

解　方，周　勇，林碧雯，孟憲芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放軍總醫院皮膚科，北京 100853）

標準化粉塵螨滴劑舌下含服治療特應性皮炎的有效性和安全性

解方，周勇，林碧雯，孟憲芙，丁香玉，王文娟，李承新（解放軍總醫院皮膚科，北京 100853）

目的：評價標準化粉塵螨滴劑對特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）患者舌下特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）的療效及安全性。方法：選取46例粉塵螨過敏的AD患者，隨機分為對照組和SLIT組，對照組給予依巴斯汀口服同時外用丙酸氟替卡松乳膏治療，SLIT組在對照組基礎上加用舌下含服粉塵螨滴劑。治療半年后，對兩組患者治療前后SCORAD積分和日均用藥評分進行比較分析，評價AD患者SLIT的有效率及對癥用藥情況。并記錄兩組患者治療過程中的不良反應。結果：治療半年后，SLIT組有效率顯著高于對照組（69.56% vs 34.78%，P ＜ 0.05）。從治療后第3個月至第6個月，SLIT組日均用藥評分[分別為（0.43 ± 0.18）、（0.34 ± 0.17）、（0.24 ± 0.15）、（0.14 ± 0.12）分]均顯著低于對照組[分別為（0.59 ± 0.25）、（0.48 ± 0.21）、（0.40 ± 0.20）、（0.32 ± 0.18）分]，差異具有統計學意義（P ＜ 0.05） 。此外，SLIT組AD患者均未出現嚴重不良反應，僅部分患者表現出輕微局部不適感。結論：舌下含服標準化粉塵螨滴劑是一種治療特應性皮炎安全且有效的方法。

特應性皮炎；免疫治療；粉塵螨滴劑

特應性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復發性、炎癥性的皮膚過敏性疾病，粉塵螨是誘發AD的最主要變應原。在我國AD的發病率逐年上升，且在嬰幼兒中發病率較高，患者常有劇烈瘙癢，并伴有過敏性哮喘、變應性鼻炎等Ⅰ型過敏性疾病。變應原特異性免疫治療（allergen-specific immunotherapy，ASIT）被認為是目前唯一可能改變過敏性疾病自然進程的對因療法，可顯著改善過敏癥狀，減少對癥藥物的使用[1]。相比傳統的皮下注射給藥方式，舌下含服特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）作為一種更安全的免疫治療方法，其臨床療效和安全性已被ARIA、GINA指南和WAO等認可和推薦，在許多國家及地區的臨床廣泛使用[1-3]。在我國，標準化的塵螨變應原疫苗粉塵螨滴劑也于2006年被CFDA批準上市，且國內大量臨床研究已證實其對粉塵螨過敏的變應性鼻炎和過敏性哮喘患者的有效性和安全性[4-8]。鑒于目前國內針對粉塵螨過敏AD患者的SLIT研究資料相對匱乏，筆者總結了46例AD患者在我科室采用標準化粉塵螨滴劑SLIT的療效，并對其安全性進行了評估，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1研究對象選取2012年1月– 2014年3月期間就診于我院皮膚科門診確診為AD的患者46例，其中，男性25例（54.35%），女性21例（45.65%）。入選標準：①符合Williams于1994年提出的診斷標準[9]，輕中重度均可；②年齡12歲以上；③患者本人或兒童的監護人同意參加實驗（簽署知情同意書）；④過敏原檢測（皮膚點刺試驗或血清特異性IgE檢測）顯示粉塵螨陽性，粉塵螨點刺（++）以上或血清特異性IgE檢測2級以上，且為單一粉塵螨陽性或屋塵螨、粉塵螨均陽性。排除標準：①入選前2周內有局部外用藥物史者；②入選前2周內有口服抗阻胺藥物史者；③患有系統性疾病者；④有系統使用免疫抑制劑及糖皮質激素史者；⑤孕婦或哺乳期婦女。

1.1.2分組方法將患者隨機分為2組（對照組和SLIT組），每組各23例。對照組男性13例，女性10例，平均年齡（36.83 ± 9.53）歲；SLIT組男性12例，女性11例，平均年齡（33.04 ± 10.71）歲。兩組患者治療前均進行SCORAD積分，對照組（36.61 ± 10.69），SLIT組（38.65 ± 9.45），兩組治療前基線無顯著性差異（P ＞ 0.05）。

1.1.3試驗藥物粉塵螨滴劑（暢迪，浙江我武生物科技股份有限公司）；依巴斯汀（開思亭，西班牙艾美羅醫用藥物工業有限公司）；0.05%丙酸氟替卡松乳膏（克廷夫，葛蘭素史克集團有限公司）。

1.2方法

1.2.1治療方法對照組僅給予口服依巴斯汀及外用丙酸氟替卡松乳膏治療。SLIT組給予粉塵螨滴劑舌下含服脫敏治療，治療時間至少半年；同時根據瘙癢癥狀口服依巴斯汀對癥治療，每日1 ～ 2片，并外用丙酸氟替卡松乳膏治療，bid。粉塵螨滴劑具體治療方法為：舌下含服粉塵螨滴劑，qd；第一至三周為劑量遞增期：粉塵螨滴劑1-3號（總蛋白濃度分別為：1 μg·mL-1、10 μg·mL-1、100 μg·mL-1），第一周使用1號，第二周使用2號，第三周使用3號，每周7天使用量分別為1、2、3、4、6、8、10滴。第四周開始，兒童患者使用4號（333 μg·mL-1）維持，qd，每次3滴。14歲及以上患者從第六周開始使用5號（1000 μg·mL-1）維持，qd，每次2滴，直至療程結束。

1.2.2療效判定標準有效率采用SCORAD計分系統（歐洲特應性皮炎特別工作組制訂）[10]，評價患者的病情嚴重程度。通過計算評分下降指數來評價療效。評分下降指數= [（治療前SCORAD積分–治療后SCORAD積分）／治療前SCORAD積分]×100%。評分下降指數≥ 90%為痊愈，評分下降指數60% ～ 89%為顯效，評分下降指數20% ～ 59%為好轉，評分下降指數≤ 19%為無效。總有效率=[（痊愈+顯效）/總例數]×100%。患者每次口服依巴斯汀均需進行記錄，口服一片計為1分，計算每月內日均對癥用藥得分。記錄試驗過程中患者出現的不良反應，不良反應的等級分類如下：①嚴重不良反應：有潛在致命性；②中等不良反應：需采取必要措施緩解癥狀，或調整用藥劑量；③輕度不良反應：不需特殊處理的不良反應。

1.2.3統計學方法應用CHISS 2010軟件包進行統計學分析，兩組間有效率比較采用卡方檢驗，兩組間每月日均用藥得分的比較采用t檢驗。

2　結果

2.1臨床療效

2.1.1兩組療效比較治療6個月后，對照組有效率為34.78%（8/23），SLIT治療組有效率為69.56%（16/23）；治療組有效率顯著高于對照組（χ2= 4.27，P ＜0.05），見表1。

表1　兩組療效比較.例（%）Tab 1　Comparison of curative effect between the two groups. case(%)

2.1.2兩組每月日均用藥評分從治療第3個月起，SLIT組的每月日均常規用藥得分均顯著低于對照組（P ＜0.05） 。詳見表2 。

表2　兩組日均用藥評分比較Tab 2　Comparison of average daily medication scores between the two groups

2.2不良反應

對照組有1例患者出現輕微口干；SLIT組有2例患者在治療開始時出現口唇腫脹，輕度麻木感，均自行緩解；兩組患者均未出現嚴重不良反應。

3　討論

特應性皮炎也稱異位性皮炎、遺傳性過敏皮炎，是一種常見的慢性變態反應性皮膚病。多發于兒童，可遷延至成年，皮疹具有多樣性的特點，瘙癢劇烈，嚴重影響患者的生活質量。AD的確切發病機制目前尚未明確，一般認為是由IgE介導的炎癥反應、涉及到免疫系統的失調，包括Th1/Th2細胞亞群失衡以及調節性T細胞（Treg）功能障礙等[11]。其可能與遺傳因素、環境因素、過敏因素、飲食習慣、微生物定植等有關[12]。臨床上對于AD的傳統治療包括口服抗組胺藥物和外用激素，均為對癥治療，雖然療效尚可，能夠暫時緩解癥狀，但停藥后容易復發，且長期用藥會導致一系列副作用。此外，塵螨是誘發AD等變態反應性疾病的主要過敏原之一，廣泛存在于生活環境中，其蟲體本身及排泄物或代謝物都具有較強的變應原性，很難避免接觸。因此，單純的對癥藥物在臨床上對AD的治療較為棘手。

ASIT是變態反應性疾病唯一針對病因的治療方法，其療效確切且持久。ASIT的作用機制可能是通過誘導調節性T細胞活化、調節Th1/Th2細胞亞群的平衡、誘導阻斷性IgG4抗體產生并抑制IgE的合成來發揮免疫調節作用，從而使患者對特異性變應原產生長期耐受[13]。SLIT是WHO提倡的可替代傳統注射方式的免疫新療法，適用于變應性鼻炎、過敏性哮喘以及AD的治療。本研究通過觀察標準化粉塵螨滴劑對塵螨過敏AD患者的治療情況，發現SLIT組治療6個月后，有效率為69.56%，明顯高于對照組的34.78%（P ＜ 0.05），這一結果與國內外的研究結果相類似。2007年開展的一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究證實了SLIT可有效降低AD患者SCORAD積分和對癥藥物使用[14]。該研究對入組的56例屋塵螨過敏性AD兒童患者給予SLIT和安慰劑治療。結果顯示AD患兒SLIT治療9個月后可顯著降低SCORAD積分，治療18個月后對癥用藥量顯著下降。此外，亞組分析顯示，SLIT不僅對中輕度AD患者具有顯著療效，同樣可以改善重度患者癥狀。有研究[15]亦得出相似結果：在SLIT治療塵螨過敏AD患兒分別在48周和72周后，SCORAD總積分相比對照組都顯著下降。國內，任香玉等[16]對螨過敏性AD的特異性免疫治療薈萃分析顯示，對塵螨過敏的AD患者，特異性免疫治療是有效和安全的。

同時本研究通過日均用藥評估發現，從治療第3個月開始，治療組的日均用藥評分均低于對照組（P ＜0.05）。可見粉塵螨滴劑SLIT治療3個月后即可迅速起效。本研究治療組的治療有效率為69.56%，低于國內學者報道的治療有效率[17-19]，分析原因可能與本研究觀察時間為半年，較國內部分學者的臨床觀察研究時間較短有關，同時也可能與本研究樣本量較少有關。

大多數研究認為，SLIT在安全性上遠高于皮下注射的給藥方式。目前尚無SLIT導致死亡的不良反應報道，SLIT最常見的不良反應是局部輕度皮疹和口舌不適等[20]。本研究觀察的病例中，出現不良反應均為輕微癥狀，無嚴重不良反應的發生。

綜上，通過對塵螨過敏AD患者SLIT治療6個月的觀察進行回顧性分析，發現舌下含服粉塵螨滴劑可顯著改善塵螨過敏AD患者的癥狀，且具有高度安全性。由于本研究的觀察期僅為6個月，未來尚需進行長期試驗進一步驗證其療效和安全性。

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Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops on atopic dermatitis

XIE Fang,ZHOU Yong,LIN Bi-wen,MENG Xian-fu,DING Xiang-yu,WANG Wen-juan,LI Cheng-xin(Department of Dermatology,Chinese PLA General Hospital,Beijing 100853,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of sublingual immunotherary (SLIT) with standardized dermatophagoides farinae drops on patients with atopic dermatitis (AD)． Methods: A total of 46 AD patients sensitive to dust mites were randomly assigned to control group and SLIT group. The control group was given pharmacotherapy included ebastine and fluticasone propionate cream treatment,while the SLIT group

dermatophagoides farinae drops plus the above-mentioned pharmacotherapy. Efficacy rate,drug scores and adverse drug reactions were recorded for 6 months between the two groups．Results: After 6-month treatment,the total effective rate of SLIT group (69.56%) was significantly higher than that of the control group (34.78%) (P ＜ 0.05). Meanwhile,after 3 months treatment,the average daily drug scores of the SLIT group (0.43 ± 0.18,0.34 ± 0.17,0.24 ± 0.15,0.14 ± 0.12,respectively) decreased significantly compared with the control group (0.59 ± 0.25,0.48 ± 0.21,0.40 ± 0.20,0.32 ± 0.18,respectively) (P ＜ 0.05). No severe adverse events occurred．Conclusion: Sublingual immunotherapy with standardized dermatophagoides farinae drops is effective and safe in the treatment of atopic dermatitis.

Atopic dermatitis; Immunotherary; Dermatophagoides farinae drops

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0011 - 04

解放軍總醫院苗圃基金課題（14KMM04）

李承新，男，主任醫師，研究方向：變態反應性皮膚病、銀屑病、激光美容、皮膚腫瘤。E-mail：chengxinderm@163.com

解方，女，主治醫師，研究方向：性病、遺傳性皮膚病、變態反應性皮膚病。E-mail：xiefang090829@163.com

（2015-06-05

2015-10-21）