133例前列地爾不良反應文獻調研

余早勤，王為歡，張程亮，徐艷嬌，李喜平，劉　東（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，湖北 武漢 430030）

·不良反應監測·

133例前列地爾不良反應文獻調研

余早勤，王為歡，張程亮，徐艷嬌，李喜平，劉東（華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，湖北 武漢 430030）

目的：分析前列地爾所致不良反應的特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP）收集2000 – 2014年度前列地爾所致不良反應報告，對患者性別、年齡、原患疾病、不良反應表現、處理及預后等情況進行統計分析。結果：共篩選前列地爾不良反應報告133例，不良反應多發生在50 ～ 69歲人群（44.36%），男性多于女性（83/50），原患疾病主要是神經系統疾病（56.67%）。不良反應多發生在用藥前3天（71.00%），以心血管系統損害（51.33%）、神經系統損害（22.00%）、皮膚及其附件損害（12.00%）為主。結論：應加強對前列地爾不良反應的監測，以減少不良反應的發生，確保患者用藥安全有效。

前列地爾；藥品不良反應；文獻調研

前列地爾又名前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1），是廣泛存在于體內的生物活性物質，具有擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環等多種生理作用，還有保護肝細胞、穩定肝細胞膜功能，常用于治療慢性動脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環障礙[1]。我國前列地爾常用劑型為注射用前列地爾和前列地爾注射液。隨著前列地爾在臨床的廣泛應用，其不良反應的報道也日益增多。筆者對2000 – 2014年度有關前列地爾所致不良反應報告進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1　資料與方法

以“前列地爾”、“不良反應”為檢索詞，檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫、維普數據庫（VIP），收集2000 –2014年度有關前列地爾不良反應的文獻，共收集文獻1241篇，剔除重復報道、非個例報道及對患者多項情況交代不清的報道，篩選出符合標準的有效文獻24篇，總病例數為133例。

利用Excel 2003軟件對收集的文獻進行統計分析，從患者性別、年齡、原患疾病、不良反應發生時間分布、不良反應類型及臨床表現、合并用藥情況、劑型與途徑、處理及預后進行分析。

2　結果

2.1患者性別與年齡分布情況

結果顯示，133例前列地爾引發的不良反應中，男性83例（62.40%），女性50例（37.60%），且在不同年齡段男性不良反應發生率均大于女性。前列地爾不良反應發生率在50 ～ 69歲人群中較高，占總不良反應的44.36%，其次是70 ～ 79歲人群（18.04%），而在小于30歲人群中僅占6.02%。詳見表1。

表1　患者性別與年齡分布情況Tab 1　Distribution of the sex and age of patients

2.2原患疾病情況

在133例出現ADR的患者中，43例未注明原患疾病，故對90例病例中的原患疾病進行統計分析。原患疾病中，神經系統疾病51例，位居第一，占總樣本量的56.67%，主要表現為腦供血不足、腦栓塞、腦血栓、椎-基底動脈供血不足、眩暈等。具體結果見表2。

表2　患者原患疾病分布情況Tab 2　Distribution of the original diseases of patients

2.3不良反應發生時間分布

133例患者中，有33例未明確說明不良反應發生時間，故對剩余的100例進行分類統計。詳見表3。結果顯示，用藥前3天為不良反應發生的高峰期，共有71例（71.00%），尤其是第1天用藥后，發生不良反應有32例。

2.4不良反應類型及臨床表現

有些患者用藥后出現不止一個系統的損害，其主要不良反應均納入統計，合計出現不良反應頻次150例次。前列地爾所致的不良反應中，以心血管系統損害的發生率最高，有77例次（51.33%），其次為神經系統損害（22.00%）和皮膚及其附件損害（12.00%）。詳見表4。

表3　不良反應發生的時間分布Tab 3　The distribution of the onset time of ADRs

表4　前列地爾所致不良反應分類及臨床表現Tab 4　Types and clinical manifestations of ADRs induced by alprostadil

2.5合并用藥

133例使用前列地爾引發的不良反應中，有49例為聯合用藥，占全部病例數的36.84%，其中奧扎格雷氯化鈉9例，銀杏葉提取物注射液9例，七葉皂苷鈉3例，18種復合氨基酸2例，復方α-酮酸片2例，鹽酸法舒地爾注射液2例，其余合并用藥為抗生素類、維生素類、降壓類和抗貧血類藥物。

2.6劑型與給藥途徑

133例使用前列地爾的患者中，91例使用前列地爾注射液（68.42%），42例使用注射用前列地爾（31.58%）。前列地爾的給藥劑量多數為10 μg，qd。給藥途徑以靜脈滴注為最多，共計112例（84.21%），靜脈注射13例，入壺式滴注5例，靜脈推注3例。

2.7不良反應處理及預后

前列地爾引起的ADR大多是輕度損害，對原患疾病無明顯影響。其中，99例停藥后癥狀逐漸緩解，占總不良反應的74.44%。4例患者未做任何處理仍可忍受，數小時后自行消失。4例減慢注射速度或熱敷，3例停藥后靜脈推注地塞米松，3例肌注異丙嗪，2例靜脈推注葡萄糖酸鈣，2例用硫酸鎂溶液濕敷或多磺酸粘多糖乳膏（喜遼妥）外涂，2例給予口服西替利嗪片，1例停藥后口服維生素B1、養血清腦顆粒及布洛芬顆粒，1例導致原患疾病病程延長，其余均無明顯影響。

3　討論

前列地爾為外源性前列腺素E1（PGE1），具有擴張血管，降低外周阻力，抑制血小板聚集，改善微循環等多種藥理作用，已廣泛用于心腦血管疾病、重癥肝炎、糖尿病并發癥等[2-4]。注射用前列地爾是以脂微球為藥物載體的注射用前列地爾制劑，使藥物在病變部位聚集，增加藥物的靶向性、高效性、持續性；前列地爾注射液為脂肪乳注射劑，在脂微球的屏障保護下，可有效減少藥物對血管刺激和炎性反應[5]。隨著臨床廣泛應用，前列地爾所致不良反應的發生率也逐漸增加。注射速度過快、配伍選擇不當、用藥間隔短、使用劑量過大、患者個體差異等都可能是前列地爾引發不良反應的原因[6]。

3.1患者性別和年齡對ADR的影響

前列地爾引發的ADR中，原患疾病以神經系統疾病居多，占56.67%，這與其在腦血管病中的廣泛應用有關。另外，統計結果顯示前列地爾引發ADR的患者年齡多分布在50 ～ 69歲，這與中老年患者易發生不良反應相關，也與腦血管疾病的易患病年齡分布有關。中老年患者隨著年齡的增長，腦血管疾病的發生率增加，且老年人各臟器功能逐漸減退，故使用前列地爾所致不良反應的發生率也明顯增加。

3.2前列地爾所致ADR的發生時間分布情況

前列地爾所致不良反應在患者用藥前3天最易發生，尤其以第1天居多，占32.00%。因此在靜脈給藥時，應密切觀察患者在用藥過程中的臨床反應，積極做好預防工作，發現異常應立即停藥，必要時采取相應的救治措施，尤其對于老年人、心血管系統疾病患者應慎重使用，加強監護。

3.3引起ADR的給藥途徑和用法用量

從ADR統計結果可以看出，133例前列地爾不良反應報告中，前列地爾注射液的使用量明顯高于注射用前列地爾（91/42）。有研究報道，前列地爾注射液以脂微球為保護屏障，能有效減少對血管刺激和炎癥反應，已占據大部分市場份額，更受臨床醫生認可，而注射用前列地爾使用量逐漸減少[7]。從注射方法上來看，使用靜脈滴注途徑最多，占84.21%，符合前列地爾說明書上要求的使用途徑，但該途徑也是本次研究中發生不良反應最多的給藥途徑。有研究表明，靜脈滴注時，應盡量選擇淺靜脈分布較廣的區域，例如手背部[8]，從而降低血管對藥物的敏感性，減少靜脈炎等的發生。同時，前列地爾宜現配現用，其與輸液混合后應在2 h內使用。避光、避免凍結、避免高濃度輸入[9]。

3.4ADR累及的系統/器官、主要臨床表現及機制

前列地爾引發的不良反應以輕度損害為主，主要發生在心血管系統和神經系統，表現為靜脈炎、心悸、血壓下降、頭暈、頭痛等，多數不加處理或停藥后即可好轉，與先前報道類似[7,10-11]。但仍應注意其可能引發嚴重不良反應，如休克[12-13]，嚴重者可致死，一旦出現嚴重不良反應需立即進行搶救。前列地爾部分不良反應與其擴張血管、抑制血小板聚集、改善微循環、抑制血栓等藥理作用有關。前列地爾是PGE1的脂微球載體，當PGE1滲出時，會刺激血管引起外周靜脈炎；PGE1能擴充腦血管，因此可能引發頭暈、頭痛等神經系統不良反應；PGE1具有收縮胃腸道平滑肌的作用，故注射前列地爾時可能會出現惡心、嘔吐等消化系統不良反應。另外，前列地爾注射液靜脈輸注速度過快、劑量過大可能出現心悸、胸悶、血壓下降。因此，在使用前列地爾時應密切觀察患者狀況，必要時對癥處理。

3.5臨床用藥建議

建議在用藥過程中應嚴格控制滴速，起始給藥速度為15 ～ 20滴·min-1，若30 min后無任何不良反應，可適當增加滴注速度至30 ～ 40滴·min-1，以減少ADR的發生，增加患者的依從性[14]。此外，滴注過程中可采用局部熱水袋熱敷或是50%硫酸鎂濕熱敷，經常更換輸液靜脈，避免同一靜脈反復用藥，積極做好預防靜脈炎的工作[11,15]。當ADR發生后，停藥或減慢滴速觀察ADR嚴重程度，若癥狀緩解，一般不需要采取其他措施，若注射部位腫脹、疼痛、瘙癢并未緩解，應立即停藥，用硫酸鎂溶液熱敷或多磺酸粘多糖乳膏外涂，必要時選擇中心靜脈通路重新穿刺[11]；若患者過敏癥狀未消退，可采用異丙嗪注射液肌內注射進行抗過敏治療[7]；若患者持續胸悶、心悸、氣促、四肢發抖等，可采用地塞米松注射液靜脈推注或給予持續低流量吸氧。對患者家屬也可普及有關前列地爾ADR的相關知識，盡量減少ADR的發生，以確保患者用藥安全有效。

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Literature research on 133 cases of adverse drug reactions caused by alprostadil

YU Zao-qin,WANG Wei-huan,ZHANG Cheng-liang,XU Yan-jiao,LI Xi-ping,LIU Dong(Department of Pharmacy,Tongji Hospital,Tongji Medical College,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)

Objective: To analyze the characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by alprostadil and provide references for alprostadil rational use in clinic. Methods: Adverse reaction reports about alprostadil from 2000 to 2014 were obtained from CNKI,CBM,Wanfang and VIP databases. Comprehensive statistical analysis was conducted in terms of patient's gender,age,the original disease,clinical feature and prognosis of ADRs. Results: A total of 133 ADR cases about alprostadil were collected. ADRs occurred mainly in the patients aged 50 – 69 (44.36%),and more common in men than that of women (83/50). The primary disease was mainly the diseases of nervous system (56.67%). ADRs most occured in the three days after dosing (71.00%),and primary ADRs were related to cardiovascular system (51.33%),nervous system (22.00%),skin and its accessories (12.00%). Conclusion: The monitoring for ADRs of alprostadil should be strengthened in clinic to decrease the occurrence of adverse reactions,in order to ensure the safety and efficiency of drug use in patients.

Alprostadil; Adverse drug reaction; Literature review

R969.3

A

1672 - 8157(2016)01 - 0033 - 04

劉東，男，主任藥師，主要從事臨床藥學、藥物代謝動力學研究工作。E-mail：ld2069@outlook.com

余早勤，女，藥師，主要從事臨床藥學工作。E-mail：yzq8990@163.com

（2015-10-07

2015-12-27）