納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

徐錦龍，馬衛(wèi)成，陳　武，胡東軍，王后興，蔡　云（.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 3500；.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 寧波 3500）

·臨床評(píng)價(jià)·

納美芬治療急性重度顱腦損傷療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

徐錦龍1，馬衛(wèi)成1，陳武1，胡東軍2，王后興2，蔡云2（1.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315100；2.寧波市鄞州區(qū)第二醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，浙江 寧波 315100）

目的：評(píng)價(jià)納美芬治療急性重度顱腦損傷（ASTBI）的療效和安全性。方法：檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、CNKI、Wanfang、VIP、CBM等數(shù)據(jù)庫(kù)，收集納美芬治療ASTBI的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究（RCTs），采用RevMan 5.3和Stata11.0進(jìn)行Meta分析和評(píng)價(jià)。結(jié)果：共納入8項(xiàng)研究，共879例ASTBI患者。Meta分析結(jié)果顯示：與對(duì)照組相比，納美芬能降低ASTBI患者死亡率（P = 0.03），提高總有效率（P ＜ 0.000 1），并改善GCS評(píng)分（P ＜ 0.000 01），同時(shí)可降低顱內(nèi)壓（P ＜0.000 01）和提高GOS評(píng)分（P = 0.002）；亞組分析顯示，無(wú)論與空白對(duì)照組，還是對(duì)照藥品組比較，納美芬均能明顯提高總有效率（P = 0.007，P = 0.002）；各項(xiàng)研究均未見(jiàn)明顯藥品不良反應(yīng)。結(jié)論：納美芬治療ASTBI安全有效，鑒于本研究存在一定的局限性，且文獻(xiàn)質(zhì)量較低，其結(jié)論的可靠性仍需大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

納美芬；急性重度顱腦損傷；Meta分析；系統(tǒng)評(píng)價(jià)

隨著社會(huì)的進(jìn)步，交通事故、工地事故等越來(lái)越多，從而伴隨的重型顱腦損傷患者也越來(lái)越多，重型顱腦損傷常導(dǎo)致腦缺血、缺氧、水腫、腦組織酸中毒及微循環(huán)障礙等一系列病理變化，其后遺癥主要是患者生活自理能力不同程度的喪失[1]。鹽酸納美芬是阿片受體拮抗劑，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)其可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性阿片肽對(duì)神經(jīng)功能的損害作用，并可增加內(nèi)源性腦保護(hù)因子的活性，減輕腦水腫、緩解顱內(nèi)壓升高而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)的作用[2-5]。因此，采用有效的治療手段治療顱腦損傷患者，不僅能降低致死率，減少傷殘率，且具有顯著的社會(huì)意義。但是在納美芬臨床實(shí)際運(yùn)用過(guò)程中，缺乏大樣本、多中心的研究資料[6]，筆者在2013年曾對(duì)納美芬治療急性重度顱腦損傷（acute severe traumatic brain injury，ASTBI）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)[7]，鑒于近期又有新的研究報(bào)道，且相關(guān)數(shù)據(jù)也更加詳實(shí)，筆者采用死亡率、總有效率、GCS評(píng)分等作為主要指標(biāo)；顱內(nèi)壓改善情況、GOS評(píng)分、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率等作為次要指標(biāo)，評(píng)價(jià)納美芬治療ASTBI的療效及安全性，以期為納美芬治療ASTBI提供一定的理論參考。

1　方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

①患者類型：診斷為ASTBI患者（GCS≤8或CT診斷為ASTBI）；年齡、性別不限。②干預(yù)措施：治療組是在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用納美芬，對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加安慰劑、空白或其他藥物。③隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCTs）。④語(yǔ)種限中英文。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)無(wú)法利用的資料；③未能獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3結(jié)局指標(biāo)

主要指標(biāo)：死亡率、總有效率、格拉斯哥昏迷評(píng)分（GCS）；次要指標(biāo)：顱內(nèi)壓改善情況、格拉斯哥預(yù)后評(píng)分（GOS）、藥品不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4檢索策略

電子檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM），檢索時(shí)限均從建庫(kù)到2015年4月30日。以“納美芬”、“樂(lè)萌”、“nalmefene”、“Revex”、“顱腦”、“brain”等不同表述方法作為主題詞、自由詞，運(yùn)用邏輯運(yùn)算制定檢索式進(jìn)行檢索。

1.5文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位研究人員獨(dú)立按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括如下內(nèi)容：題目、作者、發(fā)表時(shí)間、研究方法、干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)的測(cè)量與評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)情況、研究結(jié)果及結(jié)論等。以上如出現(xiàn)分歧，由第3位研究人員決定。

1.6文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

由2位研究員獨(dú)立按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，其內(nèi)容包括以下7個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生（選擇偏倚）；②盲法分配（選擇偏倚）；③所有研究參與者和人員采用盲法（執(zhí)行偏倚）；④結(jié)果評(píng)估的盲法（觀察偏倚）；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪偏倚）；⑥選擇報(bào)道（報(bào)告偏倚）；⑦其他。以上如出現(xiàn)分歧，由第3位研究者決定。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件和Stata11.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用RR及其95%CI為效應(yīng)值，計(jì)量資料采用WMD及其95%CI為效應(yīng)值。先對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.1且I2≤50%可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P ＜ 0.1或I2＞ 50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，剪補(bǔ)法進(jìn)行敏感性分析，egger's檢驗(yàn)是否存在發(fā)表偏倚。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本情況

根據(jù)文獻(xiàn)檢索條件，共檢索文獻(xiàn)1243篇，再根據(jù)入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，最后納入8項(xiàng)研究。詳見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig 1　The process and results of the literature screening

2.2納入研究的基本特征和文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

共納入8項(xiàng)研究，879例患者，納美芬組共443例，對(duì)照組436例。GCS評(píng)分、顱內(nèi)壓均在2周內(nèi)評(píng)價(jià)，GOS評(píng)分均在3個(gè)月內(nèi)評(píng)價(jià)。GCS評(píng)分中除2項(xiàng)研究為計(jì)量資料外，計(jì)數(shù)資料均以總有效率為指標(biāo)。所有研究均明確闡述了患者在性別、年齡、療程、病情等方面具有可比性，見(jiàn)表1（GCS評(píng)分≥ 9為有效；顱內(nèi)壓≤200 mm H2O為改善指標(biāo)；GOS評(píng)分Ⅳ及以上為改善指標(biāo)）。

文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果見(jiàn)圖2，納入的8項(xiàng)研究均提及隨機(jī)字樣，其中2項(xiàng)研究為隨機(jī)數(shù)字法，給予低風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。所有研究均未指出分配是否隱蔽和失訪等情況。另外有1項(xiàng)研究數(shù)據(jù)報(bào)道有誤，給予高風(fēng)險(xiǎn)。

2.3納美芬對(duì)ASTBI患者死亡率的Meta分析

以死亡率為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，1項(xiàng)研究被納入，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組死亡率明顯低于對(duì)照組[RR = 0.20，95%CI（0.05，0.87），P = 0.03]，表明納美芬能明顯降低ASTBI患者的死亡率。見(jiàn)圖3。

2.4納美芬對(duì)ASTBI患者總有效率的Meta分析

以總有效率為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，共納入6項(xiàng)研究，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（χ2= 3.58，P = 0.61，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組總有效率明顯高于對(duì)照組[RR = 1.19，95%CI（1.10，1.30），P ＜ 0.000 1]，表明納美芬治療ASTBI患者的總有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

表1　納入研究的基本特征Tab 1　Basic characteristics of the included studies

圖2　文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Fig 2　The bias risk assessment of the included studies

圖3　納美芬對(duì)ASTBI患者死亡率的Meta分析Fig 3　Meta-analysis of mortality of nalmefene in ASTBI patients

圖4　納美芬對(duì)ASTBI患者總有效率的Meta分析Fig 4　Meta-analysis of total efficiency rate of nalmefene in ASTBI patients

2.5納美芬對(duì)ASTBI患者總有效率的亞組分析

根據(jù)對(duì)照組是否是空白對(duì)照或?qū)φ账幤愤M(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組總有效率明顯高于空白對(duì)照組[RR = 1.18，95%CI（1.05，1.33），P = 0.007]，也顯著高于對(duì)照藥品組[RR = 1.21，95%CI（1.07，1.36） ，P = 0.002]。見(jiàn)圖5。

圖5　納美芬對(duì)ASTBI患者總有效率的亞組分析Fig 5　Subgroup analysis of the total efficiency rate of nalmefene in ASTBI patients

2.6納美芬對(duì)ASTBI患者GCS評(píng)分的Meta分析

以GCS評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，2項(xiàng)研究被納入，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（χ2= 0.00，P = 0.96，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組GCS評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD = 2.00，95%CI（1.58，2.41），P ＜ 0.000 01]，表明納美芬能明顯改善ASTBI患者的GCS評(píng)分。見(jiàn)圖6。

2.7納美芬對(duì)ASTBI患者顱內(nèi)壓的Meta分析

以顱內(nèi)壓為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，共納入5項(xiàng)研究，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（χ2= 2.51，P = 0.64，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組降低顱內(nèi)壓情況明顯優(yōu)于對(duì)照組[RR = 1.53，95%CI（1.27，1.85），P ＜ 0.000 01]。表明納美芬具有明顯降低ASTBI患者顱內(nèi)壓的作用。見(jiàn)圖7。

圖6　納美芬對(duì)ASTBI患者GCS評(píng)分的Meta分析Fig 6　 Meta-analysis of GCS of nalmefene in ASTBI patients

圖7　納美芬對(duì)ASTBI患者顱內(nèi)壓的Meta分析Fig 7　Meta-analysis of intracranial pressure of nalmefene in ASTBI patients

2.8納美芬對(duì)ASTBI患者GOS評(píng)分的Meta分析

以GOS評(píng)分為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行分析，共納入3項(xiàng)研究，研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（χ2= 1.40，P = 0.50，I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，納美芬組GOS評(píng)分情況明顯優(yōu)于對(duì)照組[RR = 1.34，95%CI（1.12，1.61），P = 0.002]。表明納美芬具有改善ASTBI患者GOS評(píng)分的作用。見(jiàn)圖8。

圖8　納美芬對(duì)ASTBI患者GOS評(píng)分的Meta分析Fig 8　Meta-analysis of GOS of nalmefene in ASTBI patients

2.9藥品不良反應(yīng)

納入試驗(yàn)表明使用納美芬未見(jiàn)明顯的藥品不良反應(yīng)，且能改善患者的心率和呼吸。

2.10敏感性分析和發(fā)表偏倚

采用Stata11.0剪補(bǔ)法對(duì)總有效率指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析。剪補(bǔ)結(jié)果顯示無(wú)需剪補(bǔ)，表明敏感性較低，穩(wěn)定性較好。

采用總有效率指標(biāo)對(duì)納入研究進(jìn)行egger's檢驗(yàn)。結(jié)果顯示P = 0.022，表明存在一定的發(fā)表偏倚。

3　討論

本次Meta分析結(jié)果表明：與對(duì)照組相比，納美芬能降低ASTBI患者死亡率（P = 0.03），提高總有效率（P ＜ 0.000 1），并改善GCS評(píng)分（P ＜ 0.000 01），同時(shí)可降低顱內(nèi)壓（P ＜ 0.000 01）和提高GOS評(píng)分（P = 0.002）；亞組分析顯示，與空白對(duì)照組比較，納美芬明顯提高總有效率（P = 0.007），也顯著高于對(duì)照藥品組（P = 0.002）；均未見(jiàn)明顯藥品不良反應(yīng)。顯示納美芬治療ASTBI患者有一定的療效且安全性較好。

本文對(duì)近幾年發(fā)表的關(guān)于納美芬治療ASTBI得出了更加有意義的有效性和安全性的評(píng)價(jià)。egger's檢驗(yàn)存在一定的發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚來(lái)源一方面可能是納入研究的數(shù)量較少，一般研究數(shù)量在10項(xiàng)以下不建議進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，另一方面可能來(lái)源研究本身，故將總有效率按照對(duì)照組的不同進(jìn)行亞組分析。敏感性分析表明敏感性較低，結(jié)果較為穩(wěn)健。

綜上，Meta分析結(jié)果表明，納美芬治療ASTBI安全有效。鑒于本研究有一定的局限性，且文獻(xiàn)質(zhì)量較低，因此仍需大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

[1] 方鈿德．標(biāo)準(zhǔn)外傷骨瓣開(kāi)顱減壓術(shù)治療重度顱腦損傷并外傷性腦梗死的臨床研究[J]．中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2011，49（18）：233-234．

[2] Vink R,McIntosh TK,Rhomhanyi R,et al. Opiate antagonist nalmefene improves intracellular free Mg2+,bioenergetic state,and neurologic outcome following traumatic brain injury in rats[J]. J Neurosci,1990,10(11): 3524-3530.

[3] 朱海兵，溫預(yù)關(guān)，黃河清．鹽酸納美芬的藥理作用及臨床應(yīng)用[J]．廣州醫(yī)藥，2008，39（4）：1-4．

[4] 崔建坡，赫延峰．鹽酸納美芬治療兒童重癥病毒性腦炎的療效觀察[J]．中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2011，6（6）：182-183．

[5] 朱沛?zhèn)鳎{美芬治療腦梗死的療效觀察[J]．臨床合理用藥，2012，5（6C）：40-41．

[6] 路軍章，張蕾，曹秀堂．通心絡(luò)膠囊治療急性腦梗死的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]．中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2014，11（4）：201-203，223．

[7] Xu J,Ma W,Hu D. Meta-analysis of nalmefene on acute severe traumatic brain injury[J]. Basic Clin Pharmacol Toxicol,2014,115(Suppl 1): 203．

[8] 潘昌議，陳光丑，林金偉，等．納美芬治療重型顱腦損傷患者臨床療效觀察[J]．中國(guó)藥師，2015，18（1）：80-82．

[9] 王洪亮，劉海濤，于凱江．納美芬治療急性重型顱腦損傷的臨床研究[J]．中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2011，31（8）：740-743．

[10] 陳繼軍，趙兵剛，李超，等．鹽酸納美芬治療急性重型顱腦損傷的療效觀察[C]．2011北京協(xié)和急診醫(yī)學(xué)國(guó)際高峰論壇，2011：291-292．

[11] 蘇聯(lián)春，周國(guó)燦，蘇朝勇．鹽酸納美芬治療急性重癥顱腦損傷的臨床療效觀察[J]．中外醫(yī)療，2010，（35）：5-6．

[12] 潘敏鶯．阿片受體拮抗劑治療重度顱腦損傷的療效評(píng)價(jià)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析[J]．海峽藥學(xué)，2013，25（6）：272-274．

[13] 陸少鋒，沈春蓮，張凌云，等．鹽酸納洛酮與鹽酸納美芬在重型顱腦損傷后遷延性昏迷治療中的療效對(duì)比[J]．國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2013，19（16）：2568-2571．

[14] 刁云鋒，涂悅，張賽．納美芬治療急性重型顱腦創(chuàng)傷的療效分析[J]．國(guó)藥論壇雜志，2011，32（12）：16-18．

[15] 王治瑜，趙斌杰，汪林濤，等．納美芬對(duì)急性重型顱腦損傷療效的臨床觀察[J]．中國(guó)臨床神經(jīng)外科雜志，2012，17（11）：656-657，661．

Systematic review of efficacy and safety of nalmefene on acute severe traumatic brain injury

XU Jin-long1,MA Wei-cheng1,CHEN Wu1,HU Dong-jun2,WANG Hou-xing2,CAI Yun2(1. Department of Pharmacy,Ningbo Yinzhou Second Hospital,Ningbo 315100,China; 2. Department of ICU,Ningbo Yinzhou Second Hospital,Ningbo 315100,China)

Objective: To evaluate the efficacy and safety of nalmefene in the treatment of acute severe traumatic brain injury (ASTBI). Methods: Randomized controlled trials of nalmefene intervention study of ASTBI were searched through PubMed,The Cochrane Library,Embase,CNKI,Wanfang Data,VIP and CBM. The bias risk assessment and meta-analysis were conducted by RevMan 5.3 and Stata11.0. Results: Eight RCTs were included with 879 patients of ASTBI. Results of meta-analysis showed that compared with the control group,nalmefene could significantly reduce mortality (P = 0.03) and intracranial pressure (P ＜ 0.000 01),improve the total efficacy (P ＜ 0.000 1),GCS (P ＜ 0.000 01) and GOS (P = 0.002). No obvious adverse drug reaction was reported. Subgroup analysis showed that compared with the blank control group and the positive control group,nalmefene significantly increased the total efficacy respectively (P = 0.007,P = 0.002). Conclusion: Nalmefene treatment was safe and effective to ASTBI patients. In view of the limitations of low quality of included RCTs,the reliability of the results should be verified by more high-quality clinical trials.

Nalmefene; Acute severe traumatic brain injury (ASTBI); Meta-analysis; Systematic review

R969.4

A

1672 - 8157(2016)01 - 0007 - 04

浙江省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（LY14H300001）

馬衛(wèi)成，男，主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：weichengma@126.com

徐錦龍，男，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：xgaoxiaozi@163.com

（2015-06-15

2015-09-07）