MMP-9與急性STEMI患者介入治療近期ISR的關(guān)聯(lián)性研究

陳小節(jié)，嚴(yán)金川，丁 澍，李 璇，孫 濤

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

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論著·臨床研究 doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.28.017

MMP-9與急性STEMI患者介入治療近期ISR的關(guān)聯(lián)性研究

陳小節(jié)，嚴(yán)金川，丁 澍，李 璇，孫 濤

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇鎮(zhèn)江 212001)

[摘要] 目的 觀(guān)察基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療并置入藥物涂層支架的患者近期支架內(nèi)再狹窄(ISR)的關(guān)系。方法 選擇2010年3月至2013年3月在該院接受介入治療的STEMI患者210例為觀(guān)察對(duì)象，按照是否發(fā)生ISR，分為ISR組33例與無(wú)ISR組177例，測(cè)量并比較兩組外彈力膜橫截面面積、斑塊面積、最小管腔面積及內(nèi)膜增生面積；術(shù)前及隨訪(fǎng)時(shí)均檢測(cè)MMP-9水平。結(jié)果 ISR組患者M(jìn)MP-9水平在隨訪(fǎng)節(jié)點(diǎn)明顯高于非ISR組，ROC曲線(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，以MMP-9≥2.425 ng/mL為診斷分界值預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生，其曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.834(95%CI：0.745～0.923)，敏感度0.697，特異性0.915，約登指數(shù)0.612，具有較好的診斷價(jià)值。MMP-9升高的患者外彈力膜橫截面積、內(nèi)膜增生面積及斑塊面積大于不升高患者，而最小管腔面積低于不升高患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)。結(jié)論 PCI術(shù)后ISR患者M(jìn)MP-9水平較術(shù)前升高，監(jiān)測(cè)MMP-9水平對(duì)PCI術(shù)后ISR有一定的預(yù)測(cè)作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶-9；ROC曲線(xiàn)；急性ST段抬高性心肌梗死；血管成形術(shù)，經(jīng)腔，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈；支架內(nèi)再狹窄

[Abstract] Objective To observe the relationship between MMP-9 and the recent incidence of ISR of the acute STEMI patients who received PCI treatment and drug-eluting stents.Methods From March 2010 to March 2013,210 STEMI patients who received PCI treatment were collected，according to the occurrence of ISR whether or not，these patients were divided into ISR group(33 cases)and non-ISR group(177 cases).Before the treatment and after the six-mouth(or the occurrence of ISR),the external elastic membrane cross-sectional area,plaque area,minimum lumen area,intimal hyperplasia area and serumal level of MMP-9 were measured and compared.Results Six-mouth after PCI(or at the occurrence of ISR)，serumal level of MMP-9 of ISR group patients were higher than before PCI treatment,and also higher than non-ISR group.ROC curve analysis found that take MMP-9≥2.425 ng/mL as cut-off value to predict the occurrence of ISR,the area under the curve(AUC)was 0.834(95%CI:0.745 to 0.923),the sensitivity was 0.697,specificity was 0.915,Youden index was 0.612,it was provided with better diagnostic value.Patients with higher serumal level of MMP-9 also had a higher level of external elastic membrane cross-sectional area,plaque area and intimal hyperplasia area,a lower level of minimum lumen area,compared with the patients with lower serumal level of MMP-9(P<0.05).Conclusion The level of MMP-9 in patients with ISR after PCI was higher than that before operation,monitoring the level of MMP-9 had a certain predictive effect on ISR after PCI.

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療是急性心肌梗死患者盡早獲得血運(yùn)重建的最有效方法，極大地提高了急性心肌梗死患者的生存率、預(yù)后及生存質(zhì)量。然而，PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(instent restenosis，ISR)可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血重新加重，降低PCI治療的效果，因此，早期篩查，發(fā)現(xiàn)ISR十分重要。冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)是診斷ISR的有效方法，但CAG是有創(chuàng)的檢查，費(fèi)用較高，臨床需要有比較簡(jiǎn)便易行的方法來(lái)判斷是否進(jìn)行CAG檢查。國(guó)外研究證實(shí)，平滑肌的移行與增殖所致的內(nèi)膜增生是ISR發(fā)生的主要機(jī)制之一[1]，其中，系列的神經(jīng)-內(nèi)分泌因素介導(dǎo)的炎性反應(yīng)扮演了重要的角色[2]?；|(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallopeptidase，MMP)是重要的炎癥因子，為了研究探討基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)與ISR發(fā)生的關(guān)系，研究人員對(duì)接受PCI治療的急性ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者進(jìn)行了一系列的研究、隨訪(fǎng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2010年3月至2013年3月在本院住院接受PCI治療并植入藥物洗脫支架的急性STEMI患者為觀(guān)察對(duì)象，隨訪(fǎng)觀(guān)察1年，210例觀(guān)察對(duì)象完成隨訪(fǎng)，按照是否發(fā)生ISR，分為ISR組33例與無(wú)ISR組177例?；颊叱Ｒ?guī)進(jìn)行危險(xiǎn)因素調(diào)查，生化檢查，排除進(jìn)行或擬進(jìn)行冠狀動(dòng)脈旁路移植的患者，無(wú)風(fēng)濕性、先天性、繼發(fā)性心臟病，治療前無(wú)嚴(yán)重感染，肝腎功能正常，未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、腦血管、外周血管病變，短期內(nèi)未接受重大手術(shù)。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較±s)

LAD:左前降支；LCX：左回旋支；RCA：右冠狀動(dòng)脈。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 STEMI的診斷 STEMI以2010版急性STEMI診斷和治療指南[3]為標(biāo)準(zhǔn)：心臟生物標(biāo)志物超過(guò)正常上限、出現(xiàn)心肌缺血臨床癥狀、心電圖出現(xiàn)新的心肌缺血變化；影像學(xué)(超聲、造影等)證據(jù)提示有新出現(xiàn)的心肌活性喪失(或者局灶性的室壁運(yùn)動(dòng)異常)區(qū)域。

1.2.2 ISR的診斷 患者均被告知在PCI術(shù)后，若出現(xiàn)心絞痛即行CAG及血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)檢查，無(wú)癥狀則6個(gè)月后進(jìn)行檢查，ISR按照N Engl J Med 1997年的標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行診斷。根據(jù)檢查結(jié)果，ISR患者33例，共40個(gè)病變，其中，心絞痛患者18例；未發(fā)生ISR的患者177例，病變229個(gè)。

1.3 CAG及IVUS方法及數(shù)據(jù) 造影儀器采用美國(guó)GE Medical system公司數(shù)字減影血管造影機(jī)(GEINOVA2000型號(hào))；IVUS儀采用美國(guó)Boston Scientific公司ilab血管內(nèi)超聲儀，超聲導(dǎo)管采用美國(guó)Boston Scientific公司的Atlantis T M SR Pro，3.6 F×135 cm，頻率40 MHz，測(cè)量參數(shù)分析參照美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(AHA)和歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)關(guān)于冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)超聲檢測(cè)指南(2001年)[5]。對(duì)支架內(nèi)狹窄部位及遠(yuǎn)近段各10 mm位置重復(fù)3次測(cè)量，自動(dòng)測(cè)算外彈力膜內(nèi)橫截面積、最小管腔面積、內(nèi)膜增生面積、斑塊面積。

1.4 標(biāo)本的采集及檢查 所有患者入院即床旁抽靜脈血，肝素抗凝，1 000 r/min，離心15 min，-20 ℃保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測(cè)定血MMP-9水平，試劑盒采用深圳晶美公司產(chǎn)品，按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行標(biāo)本檢測(cè)，光密度值測(cè)定采用全自動(dòng)酶聯(lián)檢測(cè)儀(購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad公司，型號(hào)MODEL)，依標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)進(jìn)行樣品濃度測(cè)定。半年后隨訪(fǎng)時(shí)CAG及IVUS檢查前清晨抽血，檢測(cè)方法步驟同前。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者M(jìn)MP-9的比較 兩組患者在入院時(shí)MMP-9水平相當(dāng)(P>0.05)；隨訪(fǎng)時(shí)，ISR組患者的MMP-9水平高于非ISR組，也高于ISR組患者入院時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；非ISR組兩次檢查差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同組別患者不同時(shí)期MMP-9的比較

2.2 隨訪(fǎng)時(shí)MMP-9水平的ROC曲線(xiàn)分析 對(duì)MMP-9水平與發(fā)生ISR的關(guān)系，采用SPSS軟件描繪ROC曲線(xiàn)，分析表明,以MMP-9≥2.425 ng/mL為診斷分界值預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生，其曲線(xiàn)下面積(AUC)為0.834(95%CI：0.745～0.923)，敏感度0.697，特異性0.915，約登指數(shù)0.612，具有較好的診斷價(jià)值。

圖1 MMP-9水平與發(fā)生ISR的ROC曲線(xiàn)

2.3 隨訪(fǎng)時(shí)IVUS結(jié)果比較 兩組患者在隨訪(fǎng)時(shí)IVUS可以發(fā)現(xiàn)ISR組患者的ISR組的外彈力膜橫截面積、內(nèi)膜增生面積及斑塊面積大于非ISR組，而最小管腔面積低于非ISR組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 再次造影時(shí)IVUS結(jié)果的比較

2.4 IVUS各報(bào)表與MMP-9水平關(guān)系 將兩組患者按照MMP-9≥2.425 ng/mL進(jìn)行分類(lèi)，分為升高組與不升高組，對(duì)兩組患者IVUS結(jié)果(彈力膜橫截面積、內(nèi)膜增生面積、斑塊面積、最小管腔面積)進(jìn)行比較，升高組患者的外彈力膜橫截面積、內(nèi)膜增生面積及斑塊面積大于不升高組，而最小管腔面積低于不升高組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，見(jiàn)表4。

表4 IVUS結(jié)果依MMP-9水平分類(lèi)后的比較

3 討 論

近年來(lái)，我國(guó)冠心病的發(fā)病率不斷升高，心血管疾病死亡率持續(xù)位居各種疾病病死率的首位[6]，STEMI是常見(jiàn)的心血管疾病，本研究針對(duì)STEMI展開(kāi)研究。自1977年,Gmntzig等[7]成功開(kāi)展第1例經(jīng)皮腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)以來(lái)，PCI已廣泛應(yīng)用于冠心病的治療，其中支架植入的比例超過(guò)90%[8]，ISR也逐漸成為支架植入后治療的重要內(nèi)容。通常認(rèn)為ISR發(fā)生在支架植入后半年至9個(gè)月，國(guó)內(nèi)報(bào)道，CAG檢查可見(jiàn)其管腔凈丟失率超過(guò)一半[9]。

國(guó)內(nèi)外研究資料表明，PTCA術(shù)后發(fā)生再狹窄的比例在30%～50%，金屬裸支架植入后發(fā)生再狹窄的比例在20%～30%[10]，國(guó)內(nèi)研究報(bào)道約為24%左右[11],使用藥物涂層支架后發(fā)生再狹窄的比例可以控制在10%以下[12]，本研究中ISR的發(fā)生率在15%，大致接近這一水平，總體來(lái)說(shuō)，ISR一直沒(méi)有完全有效的控制方法。

在PCI的各個(gè)操作過(guò)程中及支架的安放對(duì)血管的損傷，機(jī)體對(duì)支架的排斥反應(yīng)，不可避免的出現(xiàn)二次炎性反應(yīng)[13]，導(dǎo)致血栓形成，Drachman等[14]認(rèn)為內(nèi)皮損傷、血小板和白細(xì)胞間的相互作用、炎性介質(zhì)對(duì)支架安放后的炎性反應(yīng)形成起到重要的作用，ISR本質(zhì)是機(jī)體在冠狀動(dòng)脈損傷后的過(guò)度愈合反應(yīng)，是多個(gè)炎癥因子綜合作用的結(jié)果。

MMP是重要的炎癥因子，為糖蛋白的一種，被認(rèn)為是參與細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解的最重要的一類(lèi)蛋白酶，可由中性粒、單核、血管內(nèi)皮、平滑肌等多種細(xì)胞分泌，MMP-9與心血管疾病關(guān)系密切，參與到冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、AMI、嚴(yán)重心功能衰竭等疾病中[15]。

國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)[16]患者在PCI治療后，發(fā)生ISR可以引起血清MMP-9升高。PCI治療對(duì)血管壁的機(jī)械性損傷無(wú)從避免，損傷后修復(fù)反應(yīng)必然發(fā)生，MMP-9作為重要的炎癥因子，其動(dòng)態(tài)平衡與血管內(nèi)膜的損傷后修復(fù)密切相關(guān)，平衡一旦被打破，MMP升高、血管壁支架結(jié)構(gòu)重建[17]，出現(xiàn)縮窄性的動(dòng)脈重構(gòu)，管腔再度出現(xiàn)狹窄。臨床學(xué)者還有觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為MMP升高后，分解血管內(nèi)膜彈性層，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞自中層轉(zhuǎn)移到內(nèi)膜并增殖，ECM堆積，導(dǎo)致管腔狹窄。大規(guī)模的臨床研究及Meta分析也認(rèn)為ISR與MMP存在明顯的關(guān)聯(lián)[18]，國(guó)內(nèi)有學(xué)者[19]研究認(rèn)為炎癥貫穿了ISR的整個(gè)過(guò)程，提出在ISR的預(yù)防中使用免疫抑制類(lèi)藥物抑制炎性反應(yīng)或MMP抑制劑。

本研究中，患者在接受PCI之前，不同組別的MMP-9水平相當(dāng)，術(shù)后MMP-9水平升高，ISR組患者比較非ISR組患者升高更為明顯，提示MMP-9與ISR的發(fā)生之間存在明顯關(guān)聯(lián)性，采用ROC曲線(xiàn)分析MMP-9的水平與狹窄的關(guān)系可見(jiàn)，MMP-9的水平對(duì)預(yù)測(cè)ISR有較好的敏感性與特異性，按ROC曲線(xiàn)分析取得的臨界值進(jìn)行回顧性分析，MMP-9的水平高的患者管腔狹窄程度也高。據(jù)此研究人員認(rèn)為，MMP-9的水平能夠在一定程度上預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。當(dāng)然，ISR的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是CAG等有創(chuàng)性檢查，但是此類(lèi)檢查具有創(chuàng)傷性、費(fèi)用高，不利于隨訪(fǎng)的進(jìn)行，監(jiān)測(cè)血清MMP-9的水平來(lái)預(yù)測(cè)ISR的發(fā)生，可操作性較強(qiáng)，具有相當(dāng)大的推廣價(jià)值。

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The relationship between MMP-9 and the recent incidence of ISR of the acute STEMI patients who received PCI treatment

ChenXiaojie，YanJinchuan，DingPeng，LiXuan,SunTao

(DepartmentofCardiovascular,AffiliatedHospitalofJiangsuUniversity,Zhenjiang,Jiangsu212001,China)

matrix metalloproteinase -9;ROC curve;acute STEMI;angioplasty,transluminal,percutaneous coronary;in stert restenosis

陳小節(jié)(1967-)，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事冠心病介入治療的相關(guān)研究。

R541.4

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2016-07-20)