脂聯素與痛風患者炎癥性指標相關性研究

王瑤　詹曉燕　梁芳

[摘 要] 目的：分析脂聯素（Adiponectin，APN）與痛風患者炎癥性指標的相關性，探討APN在痛風發生發展過程中發揮的作用。方法：選取我院收治的117例痛風患者，按照其入組時病情狀態，將其分為急性發作期組（n=71）及發作間歇期組（n=46），并選取同期50名健康體檢者，納入正常組。抽取各組受試者入組時空腹靜脈血，檢測其APN及超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）等炎癥性指標水平，并運用Pearson法分析APN與炎癥性指標的相關性。結果：正常組TGF-β高于急性發作期組，其APN高于急性發作期組、發作間歇期組，其hs-CRP、IL-6、TNF-α低于急性發作期組，差異有統計學意義（P<0.05）；急性發作期組APN低于發作間歇期組，差異有統計學意義（P<0.05）；發作間歇期組hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β與正常組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。Pearson相關性分析示，血清APN與hs-CRP、IL-6、TNF-α呈負相關，與TGF-β呈正相關，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：APN、炎癥性指標在痛風發生發展過程中扮演了重要角色，但痛風患者發作間歇期炎癥性指標變化不明顯，此時根據其血清APN水平變化判斷病情更有價值。

[關鍵詞] 脂聯素；痛風；炎癥性指標；相關性

中圖分類號：R589.7 文獻標識碼：B 文章編號：2095-5200（2016）05-081-03

DOI：10.11876/mimt201605030

痛風是一種嘌呤代謝紊亂性疾病，以血尿酸增高、尿酸鹽過飽和析出沉積于機體組織器官為主要病理機制，可導致痛風性關節炎、痛風石、痛風性腎病等臨床表現，對患者工作、生活質量造成嚴重影響[1]。最新研究表明，在痛風的發生發展過程中，炎癥因子扮演了重要角色，同時，因脂肪代謝紊亂及炎癥反應導致的亞臨床尿酸鹽沉積在痛風發生前已經開始[2]。脂聯素（Adiponectin，APN）是由脂肪組織特異性分泌的脂肪細胞因子，在機體胰島素抵抗、動脈粥樣硬化、炎癥反應過程中均發揮了一定作用[3]。本研究就APN與痛風患者炎癥性指標的相關性進行了分析，旨在明確其內在聯系及其對痛風發生的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2013年9月—2015年9月收治的117例痛風患者，按照其入組時病情狀態，將其分為急性發作期組（n=71）及發作間歇期組（n=46），并選取同期50名健康體檢者，納入正常組。各組受試者年齡、性別、體質量指數（BMI）、空腹血糖等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究經我院醫學倫理委員會批準，受試者均知情同意并簽署書面協議。

1.2 選取標準及排除標準

痛風患者選取標準參照美國風濕病協會制定的痛風診斷標準，確診痛風，且病情處于急性發作期或發作間歇期[4]。排除標準：1）藥物、放化療、惡性腫瘤、腎臟疾病導致的繼發性痛風，或痛風癥狀發作者；2）正在使用胰島素、糖皮質激素、利尿劑等可能對研究指標造成影響的藥物；3）合并心、肝、腎等器官嚴重功能不全；4）未按試驗方案要求進食（如大量飲酒、食用大量肉類等）。

1.3 指標檢測及統計分析

抽取受試者入組次日清晨空腹靜脈血4 mL，以3000 r/min離心5 min，使用酶聯免疫吸附（ELISA）法測定其血清APN及超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉化生長因子-β（TGF-β）等炎癥性指標水平[5]，結果以（x±s）表示，并采用獨立樣本t檢驗，比較各組受試者血清上述指標間差異，并采用Pearson法，分析患者組APN與炎癥性指標的相關性。

2 結果

2.1 3組檢測結果

正常組TGF-β高于急性發作期組，其APN高于急性發作期組、發作間歇期組，其hs-CRP、IL-6、TNF-α低于急性發作期組，差異有統計學意義（P<0.05）；急性發作期組APN低于發作間歇期組，差異有統計學意義（P<0.05）；發作間歇期組hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α、TGF-β與正常組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.2 相關性分析

Pearson相關性分析示，血清APN與hs-CRP、IL-6、TNF-α呈負相關，與TGF-β呈正相關，差異有統計學意義（P<0.05）。

3 討論

痛風生化基礎為高尿酸血癥，但僅有約5%～12%的高尿酸血癥患者會發展至痛風，其具體機制尚未完全明確[6]。最新研究發現，炎癥反應誘導尿酸鈉晶體生成，是觸發痛風性關節炎的主要原因[7]。

本研究選取痛風急性發作期、發作間歇期患者及健康體檢者，進行了對比分析，發現痛風急性發作期患者血清TGF-β水平低于發作間歇期患者、健康體檢者，其hs-CRP、IL-6、TNF-α水平高于后者，其原因可能為：痛風急性發作時，尿酸鈉結晶導致的關節、關節周圍淋巴細胞及單核-巨噬細胞等炎癥細胞活化，可促進hs-CRP、IL-6、TNF-α等促炎細胞炎癥因子的大量生成[8]；促炎細胞因子間相互作用可構成復雜的網絡，造成炎癥效應級聯放大，加劇尿酸鈉晶體生成，形成惡性循環[9]。痛風急性期患者血清TGF-β水平顯著下降，考慮與痛風急性發作期TGF-β上游信號通路未被完全激活，其促進巨噬細胞分化、抑制巨噬細胞攝取尿酸鈉、減少血管內皮細胞E-選擇素表達等功能無法全面發揮有關[10-11]，故TGF-β的抑炎作用受到全面抑制。張曉等[12]研究結果與本研究一致。需要注意的是，由于痛風發作間歇期患者血清炎癥性指標與健康體檢者比較，差異無統計學意義，故僅依據血清炎癥性指標無法早期判斷高尿酸血癥患者痛風發生風險，需尋求一種更為靈敏的血清學指標。

APN主要由脂肪組織表達與分泌，在改善機體胰島素抵抗、抗炎、抗動脈粥樣硬化、調節脂質代謝等方面均發揮著重要作用，且有研究證實，APN及其相關受體可對代謝性疾病產生多種有益作用[13-14]。本研究結果示，正常組APN高于急性發作期組、發作間歇期組，發作間歇期組APN高于急性發作期組，差異有統計學意義（P<0.05），說明隨著痛風患者病情進展，其血清APN水平逐漸下降，其機制可能是APN可促進單核細胞、巨噬細胞及樹突狀細胞分泌促炎因子拮抗劑[15]，對抗炎癥刺激，延緩炎癥反應進程，痛風發作間歇期APN的大量消耗導致炎癥反應無法得到有效控制，造成病情進展[16]，該理論亦解釋了痛風發作間歇期患者炎癥性指標未見明顯升高的原因。炎癥反應引發血管內皮損傷時，APN可大量聚集于血管壁，特異性抑制粘附分子在血管內皮細胞的表達，保護血管完整性，痛風急性發作期患者APN效應失代償，是引發血尿酸代謝紊亂的又一重要原因[17]。

相關性分析可以發現，血清APN與hs-CRP、IL-6、TNF-α呈負相關，與TGF-β呈正相關，提示APN在痛風患者體內水平可能也受炎癥性指標的調節，且APN與炎癥反應可能存在相互影響、相互制約的關系[18]，關于其相關性具體機制的研究仍待進一步探討。

綜上所述，APN及炎癥性指標在痛風發生發展中均扮演了重要角色，由于APN及炎癥性指標的相互制約性，痛風發作間歇期患者炎癥性指標往往無明顯異常，此時根據患者血清APN水平變化有助于判斷其病情狀態、指導臨床治療，此外，針對APN為靶點的治療方案亦為痛風患者預后質量的改善提供了新的思路。

參 考 文 獻

[1] Hosoya T， Ohno I， Nomura S， et al. Effects of topiroxostat on the serum urate levels and urinary albumin excretion in hyperuricemic stage 3 chronic kidney disease patients with or without gout[J]. Clin Exp Nephrol， 2014， 18（6）： 876-884.

[2] Nishizawa T， Taniura T， Nomura S. Effects of febuxostat on platelet-derived microparticles and adiponectin in patients with hyperuricema[J]. Blood Coagul Fibrinolysis， 2015， 26（8）： 887.

[3] 陳小玲， 黃志清. 脂聯素基因功能的研究進展及其應用[J]. 湖北農業科學， 2011， 50（23）：4777-4779.

[4] Lee J， Lee J Y， Lee J H， et al. Visceral fat obesity is highly associated with primary gout in a metabolically obese but normal weighted population： a case control study[J]. Arthritis Res Ther， 2015， 17（1）： 1.

[5] Meyer L K， Ciaraldi T P， Henry R R， et al. Adipose tissue depot and cell size dependency of adiponectin synthesis and secretion in human obesity[J]. Adipocyte， 2013， 2（4）： 217-226.

[6] 查旭雯. 痛風及高尿酸血癥血清脂聯素、抵抗素、IL-23水平 與臨床及實驗室指標相關性研究[D].合肥：安徽醫科大學， 2015.

[7] Chang M L， Hsu C M， Tseng J H， et al. Plasminogen activator inhibitor‐1 is independently associated with non‐alcoholic fatty liver disease whereas leptin and adiponectin vary between genders[J]. J Gastroenterol Hepatol， 2015， 30（2）： 329-336.

[8] Katsiki N， Karagiannis A， Athyros V G， et al. Hyperuricaemia： more than just a cause of gout？[J]. J Cardiovasc Med， 2013， 14（6）： 397-402.

[9] Keenan R T， Schlesinger N. New and Pipeline Drugs for Gout[J]. Current rheumatology reports， 2016， 18（6）： 1-9.

[10] Holzinger D， Nippe N， Vogl T， et al. Myeloid‐Related Proteins 8 and 14 Contribute to Monosodium Urate Monohydrate Crystal–Induced Inflammation in Gout[J]. Arthritis Rheumatol， 2014， 66（5）： 1327-1339.

[11] Qing Y F， Zhang Q B， Zhou J G， et al. Changes in toll-like receptor （TLR） 4–NFκB–IL1β signaling in male gout patients might be involved in the pathogenesis of primary gouty arthritis[J]. Rheumatol Int， 2014， 34（2）： 213-220.

[12] 張曉， 陳玉林， 孫麗榮， 等. 2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者血清總脂聯素和高分子量脂聯素水平的變化[J]. 中華內分泌代謝雜志， 2013， 29（5）： 363-367.

[13] 武東， 趙金霞， 孫琳， 等. 痛風炎癥機制的研究進展[J]. 中華風濕病學雜志， 2014， 18（2）： 128-130.

[14] Lin W Y， Lung C C， Liu T S， et al. The association of anthropometry indices with gout in Taiwanese men[J]. BMC Endocr Disord， 2013， 13（1）： 1.

[15] 胡程飛. 脂聯素及其受體在痛風發病機制中的作用研究[D]. 南充：川北醫學院， 2013.

[16] Kaynar K， Kural B V， Ulusoy S， et al. Is there any interaction of resistin and adiponectin levels with protein‐energy wasting among patients with chronic kidney disease[J]. Hemodial Int， 2014， 18（1）： 153-162.

[17] Cronstein B N， Sunkureddi P. Mechanistic aspects of inflammation and clinical management of inflammation in acute gouty arthritis[J]. J Clin Rheumatol， 2013， 19（1）： 19.

[18] Dalbeth N， Lauterio T J， Wolfe H R. Mechanism of action of colchicine in the treatment of gout[J]. Clin Ther， 2014， 36（10）： 1465-1479.