苯胺基喹唑啉類化合物的結構分析研究

唐相征，許耿杰，饒國武

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

精細化工

苯胺基喹唑啉類化合物的結構分析研究

唐相征，許耿杰，饒國武*

（浙江工業大學藥學院，浙江杭州310014）

喹唑啉類化合物是一類具有較好生物活性的化合物。對其結構進行了核磁、紅外、紫外波譜研究，為更好地研究該類化合物的結構提供了參考。

喹唑啉；結構；核磁；紅外；紫外

0　前言

表皮生長因子受體（EGFR）是一種被廣泛深入研究的酪氨酸激酶受體［1］，在人類腫瘤細胞中發現很多EGFR信號傳導異常，包括肺癌、乳腺癌和子宮癌等。通過遺傳免疫化學測試，結果表明許多類型的上皮細胞惡性腫瘤如頭頸癌、卵巢癌、子宮癌、膀胱癌和食管癌中發現這些癌細胞的細胞膜上表達高水平的EGFR［2］。因此，EGFR成為腫瘤藥物研究的重要靶標［3］。

在以EGFR為靶標的藥物研究中，小分子抑制劑已被深入研究［4］，并被批準用于乳腺癌、皮膚癌和肺癌等的治療。這類抑制劑包括吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）以及拉帕替尼（Lapatinib）等，它們屬于喹唑啉類衍生物［5］。該類母核的化合物除了具有抗腫瘤活性外，也表現出抗結核、抗病毒、抗菌以及DNA抑制活性［6］。

本研究組通過對喹唑啉類化合物構效關系以及受體與該類藥物的結合模型的研究，設計并合成了系列苯胺基喹唑啉類化合物。通過該類化合物的生物活性篩選結果，可以發現該類化合物有著較好的生物活性，值得進一步的深入研究［7］。因此，本文對該類化合物的光譜進行了研究，以加強對該類化合物的結構特征的認識。

1　核磁波譜化學位移的研究

從目前已經合成的化合物的氫譜中可以得到如下規律:喹唑啉母核上氫的化學位移值，隨著喹唑啉6位取代基團的不同而發生著變化。當喹唑啉母核的6位引入強吸電子基團硝基時，喹唑啉母核上氫的化學位移在增大；給電子酰胺基團對喹唑啉母核上的氫和4位取代苯環上的氫的化學位移影響不大。然而苯環上NH的化學位移，受到6位取代基的影響很大。當6位引入較強的吸電子基團硝基時，其化學位移增大很多。而當給電子的酰胺基團取代時，其化學位移值變化不大（幾個典型的化合物的核磁氫譜，如下圖1所示）。

圖1　苯胺基喹唑啉類化合物的1H-NMR

主要的變化值及其分布區間可以歸納如下:

（1）6位無取代時，喹唑啉母核和苯環上氫的化學位移值大約在7～8 ppm之間。當喹唑啉的6位引入硝基時，其化學位移值向低場方向移動。若給電子的酰胺基團或者氨基甲酸酯基團引入時，其位移值略向高場移動，但是不明顯。

（2）4位上的氮氫以及4'位上的酰胺氫其化學位移值在10左右。然而硝基的引入，使其值明顯向低場位移。當給電子的酰胺基團或者氨基甲酸酯基團引入時，其值變化不大。

（3）4'位上與酰胺基團連接的亞甲基其化學位移值大約在3.2左右，與喹唑啉6位取代基團的性質關系不大。

（4）4'位上取代的胺基基團，尤其是二丙胺基取代時，其化學位移值需引起注意。與氮原子直接相連的亞甲基其化學位移值大約在2.5左右，恰好與測試時用的氘代二甲亞砜的溶劑峰重合，很難加以區分。

2　紅外吸收光譜的特性研究

類似于該類化合物的核磁共振氫譜，該類化合物的紅外吸收光譜也有著一定的規律。主要的吸收峰體現在該類化合物的官能團吸收峰、喹唑啉母核吸收峰、苯環上的吸收峰和指紋區的特征吸收峰。此外，取代胺基側鏈也表現出一定的吸收峰，例如烴基取代有其特征吸收。主要的吸收峰，可以通過該類化合物的紅外吸收光譜歸納如下（典型的化合物的吸收峰，如下圖2所示）:

圖2　苯胺基喹唑啉類化合物的紅外光譜

（1）官能團的特征吸收峰:6位以氨基甲酸酯基團取代時，其羰基吸收值大約在1715±10 cm-1。酰胺基團的吸收位置大約在1680±10 cm-1，氮氫的伸縮振動吸收值大約在3200～3450 cm-1。

（2）喹唑啉母核以及苯環的吸收峰:喹唑啉母核的吸收峰大約在1620±10 cm-1，苯環的吸收峰則較多，主要有1600±10 cm-1，1580±10 cm-1，1500±15 cm-1。

（3）喹唑啉母核以及苯環上取代基團位置的指紋吸收峰:940±20 cm-1，860±20 cm-1，780± 20 cm-1，690±20 cm-1。

（4）側鏈烴基的特征吸收峰:2700～2970 cm-1。

3　紫外吸收光譜的研究

喹唑啉酰胺類化合物的紫外吸收光譜有著特殊的吸收峰，通過對該類化合物中的3個典型化合物的吸收光譜進行掃描，得出如下紫外圖譜。

圖3　苯胺基喹唑啉類化合物的紫外光譜

通過研究以上3張紫外吸收光譜可以得出如下的結論:（1）當喹唑啉的6位沒有基團引入時，喹唑啉母核的紫外最大吸收峰大約在330 nm處。（2）當引入硝基基團時，喹唑啉母核的紫外吸收峰開始向長波方向移動，說明其共軛體系在增加，最大吸收波長達到365 nm。（3）當給電子的酰胺基團引入時，其值向長波方向的移動，說明該類化合物的共軛體系在增加，但相對于硝基取代弱一些。并且紫外吸收圖譜更加的精細，更加的有利于對該類化合物的結構鑒定。4位取代的苯環與喹唑啉母核并不處于同一平面，因而阻礙共軛體系的進一步增加。

4　小結

通過對該類化合物吸收光譜的詳細的研究和總結，能夠為更好地研究該類化合物的結構提供參考。

［1］Ballard P，Bradbury R H，Harris C S，et al.Inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase:Novel C-5 substituted anilinoquinazolines designed to target the ribosepocket［J］.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16（6）:1633-1637.

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［3］Abouzid K，Shouman S.Design，synthesis and in vitro antitumor activity of 4-aminoquinoline and 4-aminoquinaz oline derivatives targeting EGFR tyrosine kinase［J］.Bioorg. Med.Chem.，2008，16（16）:7543-7551.

［4］Marshall J.Clinical implications of the mechanism of epidermal growth factor receptor inhibitors［J］.Cancer，2006，107（6）:1207-1218.

［5］Sirisoma N，Kasibhatla S，Pervin A，et al.Discovery of 2-chloro-N-（4-methoxyphenyl）-N-methyl-quinazolin-4-amine（EP128265，MPI-0441138）as a potent inducer of apoptosis with high in vivo activity［J］.J.Med.Chem.，2008，51（15）:4771-4779.

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Study on Structure Analysis of Anilinoquinazoline Derivatives

TANG Xiang-zheng，XU Geng-jie，RAO Guo-wu*
（College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

Quinazoline derivatives are a class of compounds with preferable bioactivities.In this paper，structures of several quinazolines were studied by NMR，IR and UV spectrum，which provide a reference for structural studies of these kinds of compounds.

quinazoline，structure，NMR，IR，UV

1006-4184（2016）10-0013-05

2016-04-07

唐相征（1989-），男，山東臨沂人，碩士在讀，主要從事藥物分子設計與合成研究。

饒國武，E-mail:rgw@zjut.edu.cn。