前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團技術中心

前列地爾注射液包材相容性研究

齊巖

哈藥集團技術中心

目的對前列地爾注射液與所使用玻璃包材進行研究，評價包材是否適用于本品包裝。方法通過電鏡檢查所用包材在穩定性考察過程中是否有脫片現象，通過電感耦合及原子吸收方法檢測穩定性樣品溶液中離子變化情況，評價是否有離子遷移。結果6個月的穩定性考察（加速及長期）結果表明玻璃包材沒有脫片現象、玻璃中的離子沒有向藥液中遷移。結論本品包材相容性良好，可用于本品包裝。

包材相容性；離子遷移；脫片

包材相容性是考察樣品與所用包材是否發生包材中成分是否向樣品遷移，以及包材是否被樣品腐蝕以及樣品是否侵入包材中。FDA從20世紀90年代開始考察藥品與包材相容性，相關研究進行比較深入，我國從2014年開始出臺包材相容性的相關指導原則，旨在指導相關企業進行包材相容性相關研究，藥品與包材相容性如不好，用藥時可能存在嚴重安全隱患，因為現有質量標準無法判斷包材相容性是否良好，為保證藥品質量，保證用藥安全，參照相關文獻［1-3］，我們對我公司的前列地爾注射液進行包材相容性研究，詳細研究結果如下。

1.儀器與材料

儀器：電感耦合等離子體質譜儀、電感耦合等離子體-原子發射光譜儀、電子顯微鏡。

對照品：各種金屬離子對照品，來源為中檢院包材所。

前列地爾注射液樣品：我公司自制。

2.實驗方法

2.1遷移性研究

2.1.1研究用樣品

對使用中硼硅玻璃安瓿包裝的前列地爾注射液三批樣品于40℃±2℃條件下放置6個月，分別于0月、3月及6月取樣測定。

2.1.2儀器參數

輔助氣流量0.5 L/min；泵速50 rpm；功率1150W；垂直觀測高度12.0 mm。

2.1.3元素波長

Ca 317.9nm K766.4nmMg 279.5nm Na 818.3。

2.1.4儀器參數輔助氣流量

0.7L/min；泵速：30 rpm；霧化氣流量：0.96 L/min；RF功率：1300 Watt。

2.1.5分析元素質量數：9Be、11B、24Mg、27Al、29Si、52Cr、55Mn、56Fe、59Co、60Ni、65Cu、66Zn、75As、95Mo、107Ag、121Sb、137Ba、140Ce、202Hg、208P、40Ca、24Na。

2.1.6樣品處理方法及結果

精密量取樣品1ml，加入5ml硝酸和0.5ml30%過氧化氫溶液，進行1h的消解，再進行微波消解，再1h趕酸，以二次去離子水轉移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

調整儀器參數，使電感耦合等離子體-原子發射光譜儀和電感耦合等離子體質譜儀符合測定要求，按照設定的儀器參數進行對照溶液及供試液的測定。

結果加速及長期6月樣品測定常規離子無明顯遷移，及每日離子的最大攝入量，計算風險級別較高的有害元素砷、銻、鉛、鎘、鋇的最大攝入量，按PDE值評價其安全性，結果表明，砷、銻、鉛、鎘、鋇每天攝入量均遠低于PDE值，其遷移量不會給藥品帶來安全風險。

2.2脫片趨勢及侵蝕性研究

2.2.1脫片趨勢試驗方法

參照美國藥典玻璃內表面耐受性評估指南及玻璃安瓿相關標準，將不同濃度侵蝕液灌裝樣品中，在不同溫度條件下考察，觀察結果。條件見表1。

表1　侵蝕液的種類及處理條件

2.2.2脫片趨勢試驗結果

中硼硅玻璃安瓿經上述侵蝕液侵蝕，均未出現肉眼可見的脫片；經0.9%氯化鉀溶液、3%枸櫞酸溶液、20mol/L甘氨酸溶液、0.001mol/L氫氧化鈉、0.0075mol/L氫氧化鈉溶液及0.01mol/L氫氧化鈉溶液溶液等7種侵蝕液侵蝕，均未出現脫片。

2.2.3侵蝕液中離子含量變化與脫片關系的研究

精密量取樣品2ml，加入10ml硝酸和0.5m30%l過氧化氫溶液，預消解30min，微波消解，趕酸60min后將試液轉入容量瓶中，用注射用水轉移試液并定容至25ml，搖勻，即得供試液。

將儀器電感耦合等離子體-原子發射光譜儀（ICP-AES）調整到最佳狀態后，按照設定的儀器參數進行對照溶液及供試液的測定。

2.2.4侵蝕液中離子含量變化與脫片關系的結果

試驗結果顯示隨著加熱處理時間的延長，玻璃脫片或侵蝕的加劇，侵蝕液中玻璃主成分、鉀、鈣、鎂、鈉等離子的遷移量明顯加大，隨加熱時間延長均呈上升趨勢，特別是玻璃中的主要成分鈉的遷移量明顯加大。提示玻璃中主要成分溶出與玻璃內表面發生脫片或被侵蝕相關，因此在檢查包裝液體藥物的玻璃容器是否發生脫片或是否存在脫片趨勢時，可通過檢測藥物溶液中玻璃主成分的遷移量進行判斷。

2.2.5亞甲藍染色判斷包材腐蝕情況

三批供試品在0天與加速試驗6個月后，經亞甲藍著色試驗，三批樣品均未出現明顯的亞甲藍著色的現像，表明中硼硅玻璃安瓿經0天與6個月的加速試驗后，藥品未對玻璃表面產生明顯的侵蝕。

3.討論

研究結果玻璃主成分鋁、鉀、鈣、鎂、鋇、硅、硼等離子遷移量無明顯變化，未發現玻璃安瓿內壁發生侵蝕現象。說明本品所用中硼硅玻璃安瓿與樣品包材相容性良好。當前，我國注射劑用量比較大，使用的低硼硅包材比較多，低硼硅包材與藥液相容性不如中硼硅玻璃耐受性好，這樣可能給用藥帶來嚴重安全隱患，建議加大包材相容性研究，對已上市注射劑樣品進行全面的包材相容性考察，評價包材是否可行，如不可行應立即停止生產，更換包材進行詳細研究后方可生產，同時建議在藥品研究初期應進行包材相容性研究，這樣即可提高我國藥品質量又可提高患者用藥安全。

［1］宋巖珺，蒲旭峰，朱鵬，等.仿制藥注射用帕瑞昔布鈉包材相容性研究.藥學研究，2016，35（4）∶226-229.

［2］姜源，程福軍.維生素C注射液與包材相容性的研究.黑龍江醫藥，2016，29（2）：242-245.

［3］肖亮亮.終端用戶談化妝品包材相容性測試.印刷技術，2015（24）∶53-55.

齊巖（1984-），男，河北省青縣人，碩士研究生，中級，作者單位：哈藥集團技術中心，研究方向：化學藥物研究。