白芍總苷治療口腔扁平苔蘚臨床療效的M eta分析

董紅，熊潔，龍明生(湖北醫藥學院附屬十堰東風總醫院口腔內科，湖北十堰442000)

·薈萃分析·

白芍總苷治療口腔扁平苔蘚臨床療效的M eta分析

董紅，熊潔，龍明生
(湖北醫藥學院附屬十堰東風總醫院口腔內科，湖北十堰442000)

目的系統評價中成藥白芍總苷膠囊治療口腔扁平苔蘚的有效性和安全性，為口腔扁平苔蘚臨床治療用藥提供參考。方法采用計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed和Embase外文數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫等中文數據庫，收集白芍總苷治療口腔扁平苔蘚的臨床病例對照研究的文獻，通過評價質量并提取數據，再采用Rev Man 5.0統計軟件進行Meta分析。結果共納入9項研究文獻，口腔扁平苔蘚患者總計784例，其中，治療組404例，對照組380例。Meta分析結果顯示，白芍總苷治療組的總有效率[OR=4.52，95%CI(3.00～6.81)]及顯效率[OR=3.02，95%CI(2.17～4.19)]均明顯高于對照組，且差異具有顯著統計學意義(P＜0.01)。結論從現有的臨床證據來看，白芍總苷膠囊治療口腔扁平苔蘚具有比較確切的臨床療效。

白芍總苷；口腔扁平苔蘚；療效；Meta分析

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是發病率僅次于復發性阿復他潰瘍的常見口腔黏膜疾病，臨床表現為小丘疹連成的線狀白色、灰白色花紋構成的多種病損，因其長期糜爛病損有惡變現象，WHO將其列入癌前狀態。由于病因不明，臨床治療尚缺乏有效的根治手段。白芍總苷膠囊(totalglucosides of paeony，TGP)是從白芍根部提取的有效成分而制成的中成藥，臨床上已用于舍格倫綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等疾病的治療中[1]，并取得較好的臨床療效。近年來，也時見有將該藥用于口腔扁平苔蘚臨床治療中的報道，因此，本研究擬通過收集國內、外關于TGP治療OLP的臨床病例對照研究，采用Meta分析方法將多個文獻資料進行合并分析來評價TGP治療OLP的有效性和安全性，以為臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準(1)研究類型：國內外公開發表的臨床病例對照研究；(2)研究對象：經臨床和病理確診的OLP患者，除外嚴重系統性疾病、近期使用過疫苗或全身免疫抑制劑、具有惡性腫瘤病史、哺乳或妊娠期婦女；(3)干預措施：對照組為常規藥物治療(如局部封閉、藥物涂擦、漱口等)，試驗組則僅在對照組基礎上加用TGP膠囊口服治療，且療程2～12周；(4)觀察指標：臨床療效、不良反應；(5)臨床療效標準：顯效：充血糜爛消失、白紋消退、疼痛消失；有效：充血糜爛縮小、白紋減少、疼痛減輕；無效：充血糜爛無變化或增加、白紋無變化或增加、疼痛無減輕或加重。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。

1.1.2 排除標準(1)非病例對照研究如個案、經驗總結、綜述等文獻資料；(2)療效判斷標準不一致、無法獲取研究所需要的數值或無法轉化得到所需數據的文獻；(3)對樣本相同、研究內容相似的多篇文獻，選擇提供資料最全的一篇作為研究對象。

1.2 檢索策略計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed和Embase外文數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫等中文數據庫，收集有關TGP治療OLP的病例對照研究資料。中文檢索詞包括“白芍總苷/白芍總甙/帕夫林”和“口腔扁平苔蘚”;英文檢索詞包括“totalglucosides of paeony”和“oral lichen planus”。手工檢索相關專著及會議論文匯編，并追蹤相關參考文獻。檢索時間限定為各數據庫建庫至2015年12月31日止。語種限定為中文或英文。

1.3 文獻篩選和數據提取由第一和第二作者分別獨立閱讀文獻，根據“納入和排除標準”嚴格篩選合格的研究，并按照統一的提取表格獨立提取包括文獻題目、作者、出處、研究時間、隨機方法、失訪情況、組間患者基線可比性、干預和對照措施、各組人數、統計方法、療效指標、研究結果等資料，并交叉核對。如存在分歧則在征求第3位作者的意見后，討論協商解決。

1.4 文獻質量評價采用改良的Jadad量表[2]對入選文獻進行評價，包括：①分組是否隨機，并有無隨機方法的描述；②分配隱蔽是否充分；③是否采用雙盲法；④有無退出及失訪的描述；⑤基線的可比性。通過評價，給出各個試驗研究的評分(0～5分)。≤3分者為低質量臨床試驗，＞3分者為高質量臨床試驗。

1.5 統計學方法使用Rev Man 5.0統計軟件對數據進行Meta分析。計量資料采用加權均數差(WMD)，計數資料采用比值比(OR)，兩者均以95%CI表示。數據合并前首先進行同質性檢驗，各研究間不存在異質性時(P＞0.05，I2≤50%)用固定效應模型分析；若各研究間有統計學異質性(P≤0.05，I2＞50%)，則采用隨機效應模型進行分析。若臨床試驗研究提供的數據不能進行Meta分析，則只對其進行描述性定性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果初步檢索到30篇文獻，經閱讀文題和摘要后，剔除非病例對照研究文獻3篇；閱讀剩余27篇文獻的全文，根據入選和排除標準，再次排除18篇(重復研究3篇、不符合干預措施的研究9篇、與結局指標不一致的3篇、無法提取研究數值的2 篇)；最終納入Meta分析的研究文獻9篇[3-11]，納入研究的文獻基本特征見表1。

表1 納入研究的文獻基本特征

2.2 方法學質量評價結果納入的9篇文獻[3-11]中有4篇[4，6，8，10]對隨機分組的方法進行了描述，4篇[3，5，7，9]提及隨機，但未描述具體的方法，1篇[11]分組方法不詳；納入的9篇文獻[3-11]關于是否實施盲法、分組是否隱蔽均未描述，見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 顯效率9項研究均報道了顯效率，各研究間無異質性(P=0.91＞0.05，I2=0%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，TGP治療組顯效率明顯高于對照組，差異有統計學意義[OR=3.02，95%CI (2.17～4.19)，P＜0.000 01]，見圖1。

2.3.2 總有效率9篇納入的研究共計OLP患者784例，其中，治療組404例，對照組380例；經異質性分析(χ2=8.54，P=0.38，I2=6%)，各個研究間具有同質

表2 納入研究質量評價情況

圖1 白芍總苷治療OLP患者顯效率的M eta分析結果

圖2 白芍總苷治療OLP患者總有效率的M eta分析結果

2.4 不良反應文獻說明不良反應的僅有4 篇[3，5，6，10]。左雯鑫等[3]研究報道中治療組僅有8例出現腹瀉，且癥狀較輕；于艷秋[5]在研究后報道，治療組患者未出現胃腸不適、腹瀉等癥狀；軒俊麗等[6]研究報道，治療前、后監測患者肝、腎功能及血常規均未見異常。于春梅等[10]雖報道了治療組患者中有3例出現了胃腸不適癥狀，但腸胃癥狀較輕，并能繼續接受治療。因此，本研究資料顯示，白芍總苷治療OLP的不良反應主要表現為輕度腹瀉(8例)、胃腸道不適(3例)，且癥狀較輕。

2.5 敏感性分析為了驗證上述分析結果的穩定性和可靠性，對其總有效率進行敏感性分析，其結果顯示了較好的穩定性。(1)將本研究改用隨機效應模型進行分析：OR(95%CI)為4.42(2.91～6.71)，Z= 6.98，P＜0.01。(2)去除研究資料中權重占比27.7%(最大)的第6篇：OR(95%CI)為5.58(3.44～9.04)，Z=6.69，P＜0.01；去除研究資料中權重占比3.4%(最小)的第2篇，結果為OR(95%CI)為4.49(2.96～6.81)，合并效應量的檢驗結果Z=7.06，P＜0.01。

2.6 發表偏倚的評價以顯效率和總有效率為指標繪制倒漏斗圖，結果顯示存在不對稱性，提示可能存在發表偏倚，見圖3和圖4。

圖3 以顯效率為指標繪制的倒漏斗圖

圖4 以總有效率為指標繪制的倒漏斗圖

3 討論

口腔扁平苔蘚是常見的口腔黏膜病之一，其病損時輕時重，因其病程的慢性遷延特點，WHO已將OLP列入癌前狀態，研究表明其發生發展與免疫因素有關。目前，糖皮質激素類藥物及其他免疫抑制劑仍是治療OLP的一線用藥，但長期應用卻有較大的副反應。因此，如何選擇有效并安全的藥物來治療OLP仍是臨床研究的熱點問題。白芍，中醫認為其有養血、益氣、止痹、通絡的作用，白芍總苷膠囊是從白芍根部提取而制成的中成藥，具有免疫調節和抗炎作用[12]，因其副反應低、耐受性良好，不僅臨床上已用于舍格倫綜合征、類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等多個自身免疫性疾病的治療，而且，近年來，白芍總苷用于OLP治療且療效確切的研究報道時有所見，如尚書等[13]嘗試將白芍總苷用于OLP臨床治療，結果發現，白芍總苷與羥氯喹聯合的治療組，其臨床療效明顯優于單用羥氯喹的對照組，且減少了羥氯喹的不良反應。蔡華雄等[14]的研究也認為，白芍總苷治療OLP具有較好的臨床療效。蘇葵等[15]的研究認為白芍總苷治療OLP，不僅臨床療效確切，而且OLP患者機體細胞免疫抑制狀態也得到了改進。

本研究對白芍總苷治療OLP的臨床療效進行了Meta分析，共納入9項臨床病例對照研究。Meta分析結果顯示白芍總苷治療OLP組的總有效率和顯效率均明顯高于對照組，且差異具有顯著統計學意義，表明白芍總苷用于OLP治療具有較好的療效。通過敏感性分析，研究結果穩定，也說明白芍總苷用于OLP治療的療效較為可靠。本研究納入的所有文獻均未報道嚴重不良反應事件，且記錄有不良反應的4篇文獻報道的癥狀，僅為輕度腹瀉、胃腸道不適，并可自行或通過調整藥物劑量而好轉，這也說明白芍總苷治療OLP不良反應少、安全性好。

本研究發表偏倚的評價結果顯示，納入研究存在發表偏倚，考慮可能存在是陰性結果未被發表引起，同時納入的9篇文獻均為中文文獻，未檢索到相關的英文文獻，從而使研究結果也存在一定的偏倚。此外，本研究納入文獻均未用盲法，5篇文獻提到“隨機”分組，而對其隨機分組方法未作具體描述。這些方法學質量存在的缺陷也導致一定程度偏倚風險的發生。

綜上所述，從現有的臨床研究證據來看，白芍總苷治療OLP具有確切的臨床療效，且不良反應少，安全性較好。但由于目前納入研究的文獻均在國內完成、且文獻存在一定的方法學缺陷，故此結果仍需大樣本高質量的隨機雙盲對照試驗來進一步予以驗證，以為臨床提供更好的指導。

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M eta analysis of therapeutic effects of total glucosides of paeony in treating oral lichen p lanus.

DONG Hong, XIONG Jie,LONGMing-sheng.Department of Stomatology,Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine, Shiyan 422000,Hubei,CHINA

Objective To evaluate the efficacy and safety of total glucosides of paeony(TGP)in treatment of oral lichen planus(OLP)by the way of systematic review,and to provide a reference for drug treatment of OLP. Methods The related OLPstudieswere searched in Cochrane,PubMed,Embase and Chinese literature databases[including CNKI,WangFang database,Chinese Biomedicine Databases(CBM)and VIP].The quality of included studieswere evaluated,and the datawasextracted.Rev Man 5.0 softwarewasused forMetaanalysis.Results A totalof 9 studies including 784OLPpatientswere included in thisMeta-analysis,w ith 404 cases in treatmentgroup and 380 cases in control group.Results of Meta-analysis showed that the total effective rate[OR=4.52,95%CI(3.00～6.81)]and excellence rate [OR=3.02,95%CI(2.17～4.19)]of TGP in treatmentof OLPwere significantly higher than thatof controlgroup(P＜0.01). Conclusion Judging from theexisting clinicalevidence,OLP treated by TGPhasamore precise clinicalefficacy.

Totalglucosidesof paeony(TGP);Oral lichen planus(OLP);Therapeutic effects;Meta-analysis

R781.5

A

1003—6350（2016）16—2720—04

2016-01-25)

doi∶10.3969/j.issn.1003-6350.2016.16.052

龍明生。E-mail：lms974@163.com