非小細胞肺癌術后支氣管切緣癌相關因素分析

張　競　王云喜　梁朝陽　云天陽　初向陽

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·論著·

非小細胞肺癌術后支氣管切緣癌相關因素分析

張競1王云喜1梁朝陽1云天陽1初向陽2

目的探討肺癌手術后支氣管切緣癌與臨床因素的關系。方法收集解放軍總醫院海南分院胸外科2013年8月至2015年3月行手術治療的815例原發性非小細胞肺癌患者的病例資料，對性別、年齡、病理類型、是否存在淋巴結轉移、TNM 分期、解剖學類型及手術方式7項指標進行統計分析。結果在815例非小細胞肺癌患者中，24例患者發生支氣管切緣癌；組織學類型為鱗癌18例、淋巴結轉移N2 16例及解剖學類型為中央型肺癌20例是術后支氣管切緣癌發生的主要高危因素。結論對有高危因素存在的患者，術中應行支氣管殘端冷凍切片病理檢查。

非小細胞肺癌；外科治療；支氣管切緣癌

肺癌(lung cancer)是危害人類健康的嚴重疾病之一，在世界范圍內，其發病率和病死率日益上升，已成為腫瘤疾病的首位死因[1]。以外科手術為主的化療、放療及靶向治療等多種方式相結合的綜合治療已成為肺癌尤其是非小細胞肺癌最理想的治療模式，手術切除是這一治療模式的核心環節和根本基礎。但隨著肺癌手術指征的擴大和數量的增加，術后支氣管切緣癌的發生率也相應增加，成為影響外科治療效果的重要原因之一，并已引起外科醫師的高度重視?，F將我科2013年8月至2015年3月行手術治療的815例非小細胞肺癌患者臨床資料進行分析，對肺癌術后支氣管切緣癌發生的相關因素進行探討，旨在為預防術后支氣管切緣癌的發生提供一定依據。

材料與方法

一、臨床資料

1. 納入標準：選擇解放軍總醫院海南分院胸外科2013年8月至2015年3月住院的部分肺癌患者資料，按以下標準進行納入：①手術方式為標準根治術: 即解剖學肺葉切除加區域淋巴結清掃術；②術后病理診斷為非小細胞肺癌，包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌及大細胞癌；③各項檢查明確患者腫瘤無遠處轉移；④所有患者術前均未接受任何抗癌治療。

2. 一般資料：共有815例患者納入研究，其中男性532例(65.28%)，女性283例(34.72%)，平均年齡53.47(22～83)歲。中心型肺癌429例，周圍型肺癌386例。病理類型：鱗癌239例，腺癌549例，鱗腺癌12例，大細胞癌15例。無淋巴結轉移452例，N1淋巴結轉移203例，N2淋巴結轉移160例。按WHO/UICC于2009年制定TNM分期:Ⅰ期356例，Ⅱ期255例，Ⅲ期204例。手術方式：肺葉切除721例，全肺切除80例，袖式切除14例。

二、統計學方法

對性別、年齡、病理類型、是否存在淋巴結轉移、TNM 分期、解剖學類型及手術方式7項指標進行數據統計分析。使用SPSS19.0 軟件，檢驗統計方法采用t檢驗,P<0.05表示差異有統計學意義。

結　　果

本組肺癌患者中，支氣管切緣癌陽性者24例，發生情況與臨床因素的關系，見表1。本研究統計資料分析表明病理類型為鱗癌、淋巴結轉移及解剖學類型為中央型肺癌是術后支氣管切緣癌發生的主要相關因素(P<0.05)。而患者性別、年齡、臨床病理分期、手術方式等不是支氣管切緣癌發生的危險因素(P>0.05)。

表1　術后支氣管切緣癌與肺癌臨床病理特征的關系

討　　論

據數據統計，標準肺癌根治術的術后支氣管切緣癌陽性率在2.6%到14.7%之間[2-3]。在本組研究中，815例肺癌切除手術患者有24例發生支氣管切緣癌殘留，陽性率為2.9%，同相關文獻報道相符。

術后支氣管切緣癌發生的原因是多方面的: ①支氣管殘端黏膜上皮自身發生的原位癌；②癌細胞向近端支氣管黏膜、黏膜下層或更深層次浸潤；③肺葉支氣管淋巴結轉移癌對支氣管外膜的浸潤。因此,并不一定都是癌組織本身向支氣管近端浸潤造成支氣管切緣癌的發生, 支氣管周圍淋巴結轉移癌向支氣管外膜的浸潤以及支氣管殘端淋巴組織的癌殘留也是支氣管切緣癌發生的原因之一。腫瘤細胞經轉移淋巴結間接侵襲近側支氣管壁的部位既可以鄰近腫瘤甚至融合成塊, 也可遠離腫瘤。后者為腫瘤細胞浸透淋巴結包膜直接達支氣管外膜層。轉移性淋巴結(尤其是隆突下淋巴結)可由外向內直接侵襲相鄰的支氣管壁，出現支氣管壁的所謂“跳躍式”轉移[4]，而腺癌侵襲率最為突出。即使是周圍型腺癌, 其N2轉移率、侵襲力也十分活躍，臨床上易被忽視。有研究報道，在支氣管切緣癌發生的患者中，發生淋巴結N2轉移的機率更高(68.3%對37.8%)[5]。因此, 在肺癌切除術中, 重視肺門縱隔淋巴結清除的同時，還應重視其對支氣管壁的侵襲性。研究表明，對淋巴結的清除，術中單憑手觸摸或肉眼觀察淋巴結的大小來評估其是否轉移極不可靠，也不能只滿足于僅僅對肺門淋巴結或局部區域性縱隔淋巴結的清除，否則極易導致轉移淋巴結的殘留，而使手術成為非根治性[6]。對于轉移淋巴結已累及支氣管壁者，切勿只追求對局部淋巴結的盲目剝離而忽視手術根除度，必須行受侵襲支氣管的切除。

研究表明，在原發性肺癌中,不同的病理學分類浸潤近端支氣管壁的長度也有差別。多數學者及報道認為，小細胞肺癌侵襲力最強，侵襲最遠，而在原發性中心型非小細胞肺癌中，徐美林等[7]認為，近端支氣管壁的浸潤長度以腺癌最長，腺鱗癌次之，鱗癌最短，而且三者之間的差異均有顯著性。Kara及其同事[8]對70例手術切除的非小細胞肺癌患者數據進行研究后指出，肺腺癌浸潤范圍最遠甚至可以達到3.0 cm，而肺鱗癌浸潤范圍最遠也可達2.0 cm，但鱗癌術后支氣管切緣癌的發生率要比腺癌高，說明不僅腫瘤沿支氣管壁向近端浸潤的范圍存在組織學上的差異，而且支氣管切緣癌的發生也存在組織學上的差異。從本組資料分析數據也可發現鱗癌術后支氣管切緣癌的發生率要比其他類型高，這可能與肺鱗癌與肺腺癌的形態學發生及生物學特點有關。大多數鱗狀細胞癌起源于主支氣管或葉支氣管，局部生長浸潤的可能性大，更容易浸潤支氣管壁；而大多數腺癌起源于周圍細支氣管，更容易浸潤肺組織。

Graham等[9]研究發現, 肺癌的T分期越高、直徑越大以及中央型肺癌，越容易發生局部及遠處的轉移。本組數據也表明, 中央型肺癌比周圍型肺癌更容易發生支氣管切緣癌, 這可能與中央型肺癌及周圍型肺癌的起源位置有關。在腫瘤的起源位置上, 中央型肺癌要比周圍型肺癌更靠近支氣管近端，因而也更容易向支氣管近端浸潤。在Kara等[8]的研究中,對腫瘤標本的組織學檢查顯示，當支氣管切緣長度大于1.5 cm時，有93%的患者未見癌組織殘留。因此在對肺癌患者行手術切除時，至少應該保證支氣管切緣到腫瘤的距離大于1.5 cm。另外也有相似文獻報道，當支氣管切緣距離腫瘤的距離小于1 mm時，發生切緣陽性癌的概率為100%，距離為2至5 mm時，發生概率為30%，而當距離超過20 mm時，則幾乎不會發生這類情況[10]。因此，行肺癌手術切除時，保證切緣與腫瘤有足夠的距離對于預防切緣癌的發生意義十分重大。但需要注意的是，許多外科醫生術中如果感覺到支氣管切緣的長度不夠，通常會將手術切除的范圍擴大。隨著采用更多偏激進的手術切除方式例如袖式切除或全肺切除，反而可能會導致術后并發癥和死亡率的風險大大升高[11]。所以我們認為，如果已經有足夠的支氣管切緣范圍，再盲目追求增加支氣管切緣長度并不能提供額外的生存優勢或是保證避免腫瘤復發。

值得注意的是，在術中對支氣管切緣進行病理冰凍切片檢查可以判斷支氣管殘端有無癌殘留，從而有利于降低發生支氣管殘端癌陽性的機會，提高手術治療效果，延長患者的術后生存時間。但對于這個問題，目前仍然存在一些爭議。在Maygarden等[12]進行的一項只側重于評估支氣管切緣術中冰凍切片結果的研究發現，其假陽性和假陰性結果分別為1.5%和1.9%。而Kayser等[10]報道冰凍切片的假陰性率，則更是高達41.7%。由于存在一定比例的誤診率，且術中需要等待一定時間，常規進行術中冰凍切片檢查并不是常見的做法。特別是在能夠肉眼判斷腫瘤與支氣管之間有足夠安全距離的情況下，常常省略了冰凍切片檢查。還有作者提出，由于對支氣管切緣進行術中冰凍切片檢查不能夠完全避免切除不徹底的情況發生，所以只限于支氣管成形術以及判斷腫瘤非?？拷夤芨康那闆r下才需要采用[13]。我們認為，對有前述高危相關因素存在的患者，術中行支氣管殘端冷凍切片病理檢查還是有必要的，這樣不僅可以減少支氣管切緣癌的發生，還對患者術后恢復及防止術后復發，提高遠期生存率均有積極的作用。

1錢桂生. 肺癌不同病理類型發病率的變化情況及其原因[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版, 2011, 4(1): 1-6.

2Ghiribelli C, Voltolini L, Paladini P, et al. Treatment and survival after lung resection for non-small cell lung cancer in patients with microscopic residual disease at the bronchial stump[J]. Eur J Cardiothorac Surg, 1999, 16(5): 555-559.

3盧喜科, 田鐵栓. 非小細胞肺癌術后支氣管切緣癌與預后[J]. 中華胸心血管外科雜志,1998, 14(3): 158-160.

4賈世峰, 董駒. 支氣管切緣癌相關因素研究的進展[J]. 華北煤炭醫學院學報, 2006, 8(3): 327-329.

5Mehran RJ, Deslauriers J, Piraux M, et al. Survival related to nodal status after sleeve resection for lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1994,107(2): 576-582; discussion 582-583.

6許金良, 劉先本, 高宗人, 等. 肺癌侵襲近端支氣管壁的臨床病理探討[J]. 中華腫瘤雜志, 1998, 20(6): 448-450.

7徐美林, 于剛毅, 楊霞, 等. 中心型非小細胞肺癌浸潤近端支氣管壁的臨床病理學研究[J]. 中國腫瘤臨床, 2004, 31(21): 1204-1208.

8Kara M, Sak SD, Orhan D, et al. Changing patterns of lung cancer; (3/4 in.) 1.9 cm; still a safe length for bronchial resection margin[J]. Lung Cancer, 2000, 30(3): 161-168.

9Graham AN, Chan KJ, Pastorino U, et al. Systematic nodal dissection in the intrathoracic staging of patients with non-small cell lung cancer[J]. J Thorac Cardiovasc Surg, 1999, 117(2): 246-251.

10Kayser K, Anyanwu E, Bauer HG, et al. Tumor presence at resection boundaries and lymph-node metastasis in bronchial carcinoma patients[J]. Thorac Cardiovasc Surg, 1993,41(5): 308-311.

11Sawada T, Taniguchi D, Ryu C, et al. Bronchial fibroepithelial polyp completely resected by left upper sleeve lobectomy; report of a case[J]. Kyobu Geka, 2011, 64(13): 1208-1211.

12Maygarden SJ, Detterbeck FC, Funkhouser WK. Bronchial margins in lung cancer resection specimens: utility of frozen section and gross evaluation[J]. Mod Pathol, 2004, 17(9): 1080-1086.

13Passlick B, Sitar I, Sienel W, et al. Significance of lymphangiosis carcinomatosa at the bronchial resection margin in patients with non-small cell lung cancer[J]. Ann Thorac Surg, 2001, 72(4): 1160-1164.

(本文編輯：黃紅稷)

張競，王云喜，梁朝陽，等. 非小細胞肺癌術后支氣管切緣癌相關因素分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 175-177.

Study on correlated factors of cancer at bronchial resection margin after surgical resection of non-small cell lung cancer

ZhangJing1,WangYunxi1,LiangChaoyang1,YunTianyang1,ChuXiangyang2.

1DepartmentofThoracicSurgery,HainanBranchofPLAGeneralHospital,Sanya572013,China;2DepartmentofThoracicSurgery,GeneralHospitalofPLA,Beijing100853,ChinaCorrespondingauthor：ChuXiangyang,Email:drchu301@aliyun.com

ObjectiveTo explore the correlation between cancer at bronchial resection margin and clinical factors. MethodsA retrospective analysis of clinical data of 815 cases who had undergone surgical resection of primary non-small cell lung cancer was conducted in Department of Thoracic Surgery from August 2013 to March 2015. The statistic analysis was done to study the relation ofseven parameters(gender, age, pathological type, lymph node metastasis, TNM stage, anatomic type and surgical approach) with the occurrence of cancer at bronchial resection margin. ResultsIn 815 non-small cell lung cancer cases, cancer occurred at bronchial resection margin in 24 cases. Histologically proven squamous cancer(18 cases) and lymph node metastasis(N2 16 cases), and central lung cancer(20 cases) confirmed anatomically are the main correlated factors to cancer at bronchial resection margin after surgical resection of non-small cell lung cancer. ConclusionTo the patients of high risk factors, it is necessary to do an intraoperative frozen section examination of bronchial resection margin.

Non-small cell lung cancer;Surgery;Microscopic residual disease

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.013

572013 三亞，解放軍總醫院海南分院胸外科1100853 北京，解放軍總醫院醫院胸外科2

初向陽，Email: drchu301@aliyun.com

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2016-01-24)