非小細胞肺癌患者癌胚抗原、C反應蛋白表達水平與預后的關系

呂艷玲　袁冬梅　金淑賢　宋　勇

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·論著·

非小細胞肺癌患者癌胚抗原、C反應蛋白表達水平與預后的關系

呂艷玲1袁冬梅2金淑賢3宋勇2

目的探討晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者血清癌胚抗原(CEA)及C反應蛋白(CRP)的表達水平及與預后的關系。方法回顧分析82例晚期NSCLC患者的臨床病理特征和生存資料, 采用放射免疫分析法及速率散射比濁法檢測患者血清基線CRP、CEA的含量，并對檢測結果進行統計分析。結果血清基礎CEA水平與病理類型、性別(P=0.000，0.025)相關，與年齡、分期、淋巴結轉移、遠處轉移等均無明顯相關性(P>0.05)。血清CRP水平與分化程度相關(P=0.038)，與病理類型、性別、年齡、分期、淋巴結轉移、遠處轉移均無明顯相關性(P>0.05)。Kaplan-Meier生存分析和Cox模型多因素分析，血清基礎CEA、CRP水平與患者預后明顯相關(P=0.027，0.015)，且兩者均是影響晚期NSCLC患者預后的獨立危險因素。結論對于晚期NSCLC患者血清CEA、CRP基礎水平可以作為判斷NSCLC預后的參考指標。

晚期非小細胞肺癌；血清；癌胚抗原；C反應蛋白；預后

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌患者的80%～85%。盡管診斷方法及治療手段的不斷更新，但因為腫瘤生物學行為的多樣性，以致NSCLC患者的5年生存率仍然維持在15%左右，預后較差[1-2]。對于NSCLC患者的預后因素，目前行為狀態(performance status, PS)，TNM分期，年齡，性別，體質量下降是NSCLC比較明確的預后因素[3]。然而，對于大多數的生物學指標，其預后價值仍然不是很清楚。如果在治療前就能夠準確預測肺癌的生物學行為和預后，從而制定相應的個體化治療方案就能夠改善肺癌患者的預后。因此試圖尋找能夠預測NSCLC患者預后的特有生物學指標就顯得更加有意義。血清當中的一些標志物，對于預測肺癌的預后具有十分重要的臨床意義。本研究旨在揭示晚期NSCLC患者血清癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)及C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)水平及與預后的關系。

材料與方法

一、研究對象

選擇2012年10月到2014年5月在南京軍區南京總醫院住院的82例晚期NSCLC患者。入選患者需滿足以下條件：①經細胞學或組織學證實為NSCLC；②按照2009年國際肺癌研究協學會(International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)公布修訂的UICC 7th分期標準進行分期，Ⅲ-Ⅳ期NSCLC患者；③按ECOG PS評分為0～2分；④初治患者；⑤接受至少2個周期含鉑類方案的聯合化療；⑥病例資料記錄完整；⑦肝腎功能及血常規無明顯異常，無其他并發病或并存病。排除標準：①無明確病理組織學診斷；②非首診NSCLC患者；③已經確診為晚期NSCLC，但是拒絕行化療的患者；④依從性差，未系統接受化療；⑤病例資料記錄不完整；⑥分期或療效不確切。

二、研究方法

抽取健康志愿者及NSCLC患者清晨空腹外周靜脈血3 ml，2 h內送檢CEA及CRP，放射免疫分析法檢測血清CEA水平，速率散射比濁法檢測CRP水平。檢測標準：陽性檢測判斷標準：CEA>9.6 ng/ml，CRP>8 mg/L。隨訪：以無進展生存時間(progression-free survival, PFS)作為隨訪終點，PFS定義為從確診到被證實為病情進展或死亡的時間。3例患者失訪。中位PFS時間為5個月。

三、統計學分析

所有NSCLC患者均建立病例檔案，收錄患者的一般情況(性別、年齡、吸煙史、分期、組織學病理類型、腫瘤分化程度、確診時間)、治療情況及影像學、PFS等臨床結果。應用SPSS17.0處理數據，血清CEA及CRP表達水平與臨床病例特征的關系采用非參數檢驗。用Kaplan-Meier法描述CEA、CRP水平的生存率，生存率之間的比較采用log-rank檢驗。用Cox回歸模型分析年齡、性別、分期、吸煙史、PS評分、病理類型、分化程度、淋巴結轉移、遠處轉移、CEA水平、CRP水平對NSCLC預后的影響。以P<0.05為差異有統計學意義。

結　　果

一、入選患者的基本信息

男性60例，女性22例；年齡范圍25～86歲，中位年齡62歲，年齡<60歲25例，年齡≥60歲57例；腺癌54例，鱗癌24例，其他4例；中高分化32例，低分化33例，不明確17例；Ⅲ期15例，Ⅳ期67例；伴淋巴結轉移70例，無淋巴結轉移12例。伴遠處轉移33例，無遠處轉移48例，不清楚1例。有吸煙史52例，無吸煙史30例；病灶<3 cm 23例，病灶≥3cm 55例，不清楚4例；血清CEA陰性40例，陽性42例；CRP陰性49例，CRP陽性33例，見表1。

二、血清CEA、CRP水平與臨床病理特征的關系

將82例晚期NSCLC患者分別按照性別、年齡(<60歲和≥60歲)、吸煙史、分期、分化程度(中高分化和低分化)、病理類型(腺癌和鱗癌)、有無淋巴結轉移、有無遠處轉移以及病灶大小(≥3 cm和<3 cm)進行分組，然后進行比較，發現血清CEA水平與病理類型、性別相關，與年齡、分期、淋巴結轉移、遠處轉移、吸煙史、病灶大小、分化程度均無明顯相關性(P>0.05)。肺腺癌患者血清CEA表達陽性率明顯高于肺鱗癌患者，差異有統計學意義(P=0.000)；女性肺腺癌患者血清CEA陽性率明顯高于男性患者，差異有統計學意義(P=0.025)。血清CRP水平與腫瘤細胞分化程度相關，與病理類型、性別、年齡、分期、淋巴結轉移、遠處轉移均無明顯相關性(P>0.05)。腫瘤細胞低分化患者CRP水平明顯高于中高分化者(P=0.038)，差異有統計學意義。CEA及CRP水平均升高與性別、年齡、吸煙史、分期、分化程度、病理類型、有無淋巴結轉移、有無遠處轉移以及病灶大小均無明顯相關性(P>0.05)，見表2。

表1　肺癌患者的一般特性

注：CEA：癌胚抗原；CRP：C-反應蛋白

表2　血清CEA、CRP水平與臨床病理特征的關系

注：CEA：癌胚抗原；CRP：C-反應蛋白

三、CEA、CRP表達水平與預后的關系

82例晚期NSCLC患者，有3例患者失訪，通過Kaplan-Meier生存分析，整體PFS中位時間為5個月。通過Log-rank檢驗(圖1)，血清CEA≤9.6 ng/ml組的中位PFS時間明顯長于血清CEA>9.6 ng/ml組(6個月vs. 4個月)，差異有統計學意義(P=0.027)。血清CRP≤8 mg/L組的中位PFS時間明顯長于血清CRP>8 mg/L組(6個月vs. 3個月)，差異有統計學意義(P=0.015)。COX回歸模型分析結果顯示CEA水平(HR, 1.002; 95% CI, 1.001～1.002;P=0.007)及CRP(HR, 1.009; 95%CI, 1.003～1.015;P=0.005)與患者的PFS相關。血清CEA及CRP的水平越高，預后越差。

圖1基于血清CEA、CRP表達水平與生存的關系

討　　論

CEA 作為一種細胞表面的錨定蛋白，參與細胞黏附功能， 1965 年首先由Gold 和Freedman 從胎兒及結腸癌組織中發現，出生后水平下降[4]。易被癌細胞分泌或脫落至血液或其他體液中，主要見于胃腸道惡性腫瘤和肺癌患者，正常健康成人血清中難以檢出。將血清CEA作為NSCLC預后的指標仍存在爭議。多數研究認為血清基線CEA水平與NSCLC預后相關，少數研究得到了陰性結果[5-14]。此外，也有研究認為血清CEA與肺癌尤其是肺腺癌的預后相關，而不是鱗癌的預后因子[15]。本研究與多數研究結果一致，發現血清基線CEA水平與NSCLC尤其肺腺癌患者的預后存在明顯的相關性。分析這些研究結果之間的差異，考慮可能與每項研究結果納入患者的人種、病理類型及治療方案不同有關。此外，每項研究選取CEA水平的截斷值不同，2.5～40 ng/ml之間。多數在5～7 ng/ml之間。CEA水平cut-off值之間的差異主要源于不同的區域所選取的試劑盒、檢測設備、實驗技術的不同。CEA可以作為NSCLC患者預后差的預測因子，但是它本身并不能單獨作為一種指標來指導治療決策。

CRP是一種急性時相反應蛋白，作為炎癥的“非特異性指示劑”，臨床上一直用于感染的早期診斷和抗生素療效的檢測，是一項有效的輔助檢查指標。目前，其在腫瘤方面的運用亦越來越受到重視。CRP雖然不是一種腫瘤標記物，但在腫瘤發生時常有升高。癌癥患者CRP增高的機制可能是：一方面可能是腫瘤的生長引起正常組織的炎癥；另外一方面可能是腫瘤細胞增加炎癥蛋白產物。已有多項研究顯示CRP增高與NSCLC診斷、分期、病理類型、分化程度、預后及復發、預測化療療效等密切相關[16-17]。

本研究結果顯示血清基線CRP水平與NSCLC分化程度相關，低分化的患者CRP水平明顯高于中高分化者。考慮腫瘤細胞分化程度越高，越接近正常細胞，產生CRP的水平就越低。血清基線CRP水平與病理類型、吸煙史、臨床分期等均無明顯相關性，可能是因為本研究所納入的均為局部中晚期NSCLC患者，且腺癌患者多于鱗癌患者。CRP對于NSCLC的預后價值仍存在爭議。多數研究結果顯示CRP是患者預后不良的生物學標志[18-23]。本研究與多數研究結果一致，顯示基線血清CRP未增高者中位PFS較增高者明顯延長，差異有統計學意義，說明血清基線CRP與預后密切相關。COX多因素分析結果顯示血清基線CEA、CRP水平與晚期NSCLC的預后相關，血清CRP、CEA水平越高，預后越差，CEA、CRP可作為NSCLC患者預后差的預測因子。

該研究的不足：①沒有納入早期NSCLC患者；②所納入患者均為局部晚期或是晚期，是否存在淋巴結的轉移只能通過影像學的方法來判斷，沒有病理學證實，可能會導致結果的偏倚；③在記錄臨床病例特征史，只記錄了有無吸煙史，并未對有吸煙史患者組的吸煙指數有所記錄，也可能會導致結果的偏差；④隨訪時間短，無法獲知生存時間。

總之，檢測肺癌患者血清CEA和CRP的表達水平，對肺癌患者的早期診斷、預后影響的監測具有重要的臨床意義。如果患者CRP持續升高，在排除炎癥的基礎上，應行進一步相關檢查，方能排除肺癌。CRP和CEA一樣，可以作為診斷肺癌和預測預后的一項參考指標。而且兩者聯合檢測，可以更好的預測NSCLC患者的預后，從而制定比較積極的治療方案以改善患者的預后。

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(本文編輯：黃紅稷)

呂艷玲，袁冬梅，金淑賢，等. 非小細胞肺癌患者癌胚抗原、C反應蛋白表達水平與預后的關系[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 140-144.

Prognostic significance of serum levels of carcino embryonie antigen and C-reactive protein in patients with non-small cell lung cancer

LyuYanling1,YuanDongmei2,JinShuxian3,SongYong2.

1DepartmentofRespiratoryMedicine,theSecondAffiliatedHospital,SoutheastUniversity,Nanjing210003,China;2DepartmentofRespiratoryMedicine,NanjingUniversitySchoolofMedicine,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,China;3DepartmentsofRespiratoryMedicine,TheFirstAffiliatedHospital,NanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,ChinaCorrespondingauthor：SongYong,Email:yong_song6310@yahoo.com

ObjectiveTo assess the prognostic value of serum carcino embryonie antigen (CEA ) and C-reactive protein (CRP) level in patients with non small cell lung cancer(NSCLC). MethodsThe serum levels of CEA combined CRP were studied prospectively by ratioimmunoassay and rate nephelometry at baseline in 82 patients with advanced NSCLC. Data were correlated with progress-free survival (PFS). ResultsSerum CEA level was closely correlated with histopathology and sex (P=0.000, 0.025). On the other hand, the CEA level was not related to age, TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis and the size of tumor et al. Serum CRP level was correlated with the degree of cell differentiation (P=0.038), and not related to age, sex, TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis, the size of tumor and histopathology et al. Kaplan-Meier survival analysis revealed that serum baseline CEA and CRP level were correlated significantly with PFS (P=0.027 andP=0.015, respectively). In Cox regression analysis, serum baseline CEA and CRP level were confirmed as independent prognostic factors for survival. High serum baseline CEA and CRP level were associated with a poor prognosis (HR=1.002,P=0.007) (HR=1.009,P=0.005). ConclusionSerum baseline CEA and CRP level appeared to be reliable surrogate markers of prognosis in patients with advanced NSCLC.

Advanced non-small cell lung cancer;Serum;Carcino embryonie antigen;C-reactive protein;Prognosis

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.006

國家自然科學基金資助項目(81401903)江蘇省自然科學基金資助項目(BK20140736)

210003 南京，東南大學附屬第二醫院·南京市第二醫院呼吸內科1210002 南京，南京大學醫學臨床學院·南京軍區南京總醫院呼吸內科2210029 南京，南京醫科大學第一附屬醫院·江蘇省人民醫院呼吸內科3

宋勇，Email: yong_song6310@yahoo.com

R563，R734.2

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2015-08-26)