中性-淋巴比和預后營養指數與非小細胞肺癌患者預后的相關性研究

高惜惜　尤青?！O耕耘

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·論著·

中性-淋巴比和預后營養指數與非小細胞肺癌患者預后的相關性研究

高惜惜尤青海孫耕耘

目的探討中性粒細胞-淋巴細胞比率和預后營養指數與進展期非小細胞肺癌預后的相關性。方法回顧性分析安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科2010年1月至2013年1月確診的Ⅲb期及Ⅳ期非小細胞肺癌患者109例，根據首次化療前中性粒細胞-淋巴細胞比率及預后營養指數，分為低中性粒細胞-淋巴細胞比率組(<2.97)和高中性粒細胞-淋巴細胞比率組(≥2.97)，低預后營養指數組(<45.95)和高預后營養指數組(≥45.95)。分析潛在的預后因素如中性粒細胞-淋巴細胞比率、預后營養指數、性別、年齡、組織類型、轉移部位數、化療次數、化療方案等。結果多因素分析結果示：中性粒細胞-淋巴細胞比率(無進展生存期:P=0.015，總生存期:P=0.018)，預后營養指數(無進展生存期:P=0.012,總生存期:P=0.006)、年齡(無進展生存期:P<0.001，總生存期:P<0.001)及化療次數(無進展生存期:P<0.001，總生存期:P<0.001)是影響進展期非小細胞肺癌 患者的獨立預后因素，中性粒細胞-淋巴細胞比率≥2.97及預后營養指數<45.95預示非小細胞肺癌患者無進展生存期或總生存期較短。結論中性粒細胞-淋巴細胞比率和預后營養指數均是預測進展期非小細胞肺癌患者預后的獨立因素,高的中性粒細胞-淋巴細胞比率及低的預后營養指數與患者預后差相關。

非小細胞肺癌；中性粒細胞-淋巴細胞比率；預后營養指數；預后

肺癌是嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤之一，發病率、病死率均居惡性腫瘤之首，且在我國的發病率及病死率呈逐年上升趨勢[1]。目前尚缺乏對肺癌預后有較高敏感性和特異性的生物標記物[2]。機體的炎癥反應狀況和營養狀況與腫瘤患者的預后有著重要的關系。既往研究發現，腫瘤的進展是腫瘤細胞與機體系統反應(如炎癥、免疫等)的相互作用緊密相關[3]。中性-淋巴比(neutrophil-lymphocyte ration, NLR)指外周血中性粒細胞與淋巴細胞比率，是系統性炎癥反應(systemic inflammation response, SIR)的有效指標之一，已被多項研究證實可以作為判斷包括肺癌在內的多種實體腫瘤如乳腺癌、腎癌、結直腸癌等預后的有效指標[4-6]。預后營養指數(prognostic nutritional index, PNI)可反映患者的營養狀況，最初是用以評估外科患者的術前營養狀況、術中風險及術后的預后狀況[7]。有研究證實術前聯合檢測NLR及PNI與手術治療的早期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)預后具有相關性[8]。但迄今為止，聯合檢測NLR及PNI與接受化療的進展期NSCLC患者預后的關系尚未見報道。本研究通過聯合檢測化療前NLR及PNI，來探討其與進展期NSCLC患者臨床病理特征、化療方案及預后的相關性及其臨床使用價值。

資料與方法

一、 臨床資料

回顧性分析安徽醫科大學第一附屬醫院2010年1月至2013年1月呼吸內科收治的109例NSCLC患者。病例的納入標準：①年齡18 歲以上；②經組織學或細胞學確診為NSCLC病理分期Ⅲb期或Ⅳ期，初治患者；③PS評分0～2分；④治療前1周內均進行體格檢查、血尿常規、肝腎功能、心電圖等檢查，確認無化療禁忌，治療2 周內均行胸部CT、MRI、ECT、B 超等檢查，確認有可測量的客觀指標用于療效評價；⑤至少接受4次正規化療，或未到4次因瘤而死的病例。排除標準：①治療前感染病史；②合并骨髓、血液系統或自身免疫性疾病；③近2 周內攝入類固醇或非甾體類抗炎藥物；④使用靶向藥物治療患者；⑤近期接受輸血以及臨床資料不全者。

二、化療藥劑

順鉑(南京制藥廠有限公司，化療劑量75 mg/m2)； 卡鉑(山東齊魯制藥有限公司，劑量AUC=5)；洛鉑 (海南長安國際制藥公司，劑量30 mg/m2)；吉西他濱(江蘇豪森藥業，劑量1 250 mg/m2×d1，d8)；多西他賽(齊魯制藥有限公司，劑量75 mg/m2×d1)；培美曲塞，(齊魯制藥有限公司，劑量500 mg/m2×d1)，同時予以止吐護胃，補液等對癥支持處理。常用化療方案： 1)培美曲塞+鉑類； 2)多西他賽+鉑類；3)吉西他濱+鉑類。

三、療效評價

按照實體瘤療效評價標準[9](response evaluation criterion solid tumors, RECIST)將近期療效分為完全緩解(complete response, CR)、部分緩解(partial response, PR)、疾病穩定(stable disease, SD)和疾病進展(progressive disease, PD)。無進展生存期(progression free survival, PFS):定義為從確診到腫瘤進展或非瘤死亡的時間?？偵嫫?overall survival, OS) ：定義為從確診至因任何原因引起死亡的時間。

四、 資料收集

收集患者的臨床病理資料如性別、年齡、吸煙史、病理類型、臨床分期等，同時收集患者首次化療前一周內的輔檢結果，如白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、血漿白蛋白、癌胚抗原(carcino embryonie antigen, CEA)、乳酸鹽脫氨酶(lactate dehydrogenase, LDH)、C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)等。NLR=外周血中性粒細胞計數/淋巴細胞計數。PNI計算公式[8]PNI 值=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細胞計數(×109/L),根據首次化療前的NLR及PNI的分布特征進行分組，NLR的分布為偏態(P<0.001)，依其中位數分為低NLR組(<2.97)和高NLR組(≥2.97)；PNI的分布為正態的(P=0.740)，依其均數分為低PNI組(<45.95)和高PNI組(≥45.95)[8]。

五、統計學方法

結　　果

一、臨床病例特征及治療情況

隨訪至2015年12月31日,共有109例ⅢB期(20,18.3%)或Ⅳ期(89,81.7%)患者納入該研究?；颊吣挲g范圍波動在37～89歲，患者的性別、吸煙史、TNM分期及病理類型分布等特征見表1。對所有納入治療的患者，其治療方案主要分為：培美曲塞+鉑類(17,15.6%)，多西他賽+鉑類(52，47.7%)以及吉西他濱+鉑類(40，36.7%)?；颊呋煷螖怠?次有45例(41.3%),化療5次有11例(10.1%)，化療次數≥6次有53例(48.6%)。截至隨訪日期止，109例患者死亡105例，存活4例。

表1　109例NSCLC臨床病理特征

二、NLR和PNI分析

本研究中NLR值范圍為0.67至10.99(均數：3.52，中位數：2.97)，NLR的中位數與患者性別(P=0.096)、年齡(P=0.760)、病理類型(P=0.249)、TNM分期(P=0.126)等無相關，而與患者是否吸煙，轉移部位等相關。本研究PNI的取值范圍波動在32.20～61.55(均數：45.95，中位數：45.85)，較低PNI與患者性別為女性(P=0.027)，有吸煙史(P=0.010)，PS評分較差(P=0.010)等相關。本研究中NLR與PNI呈負相關(r=-0.416,P<0.001)，見表2。

三、預后分析

該研究中患者的3年生存率為9.17%,其中位PFS為200 d(20,1127)，OS為397 d(20,1774)，通過COX單因素分析來探討各項指標對患者預后的影響，見表3，影響患者PFS或OS的可能因素有年齡(PFS,P=0.009)、TNM分期(OS,P=0.007)、轉移部位數(PFS,P=0.013;OS,P=0.004)、化療次數(PFS,<0.001;OS,P<0.001)、中性粒細胞計數(PFS,P=0.013)，淋巴細胞計數(OS,P=0.001)、白蛋白水平(PFS,P=0.024;OS,P=0.003)、NLR(PFS:P=0.010,OS:P=0.031)，PNI((PFS:P=0.018,OS:P=0.004)。為了排除各因素間相互影響,探討影響患者預后的獨立危險因素，進一步做了COX多因素分析，見表4，NLR(PFS:P=0.015,OS:P=0.018)、PNI(PFS:P=0.012,OS:P=0.006)、年齡(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)及化療次數(PFS:P<0.001,OS:P<0.001)均為影響患者預后的獨立危險因素。另外Kaplan-Meier生存曲線也證實升高的NLR及較低的PNI預示著患者的預后較差，見圖1。

表2　依NLR和PNI分組后的臨床特征

圖1Kaplan-Meier生存曲線；注：A：NLR分組的PFS生存曲線，B：NLR分組的OS生存曲線，C：PNI分組的PFS生存曲線，D：PNI分組的OS生存曲線

討　　論

本研究中NLR的高低與患者是否吸煙、轉移部位數等相關，NLR高的患者轉移部位多，預后較差。越來越多的研究證實，慢性炎癥與腫瘤密切相關[10]，NLR作為系統性炎癥反應(systeminc inflammatory response, SIR)的有效指標之一，其升高反映中性粒細胞計數的升高和/或淋巴細胞計數的相對降低。腫瘤細胞可釋放髓樣生長因子，促進循環中增多的中性粒細胞釋放多種細胞因子[11]，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)[12]，腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α),白介素等,這些細胞因子有助于腫瘤細胞的增殖和存活，促進腫瘤血管的生成和轉移。淋巴細胞尤其是T淋巴細胞，是腫瘤特異性免疫反應的重要成分，其抗腫瘤的機制在于分泌細胞因子抑制腫瘤細胞的增殖和轉移[13]，淋巴細胞降低，提示宿主的免疫機制異常，抗腫瘤免疫的能力下降，導致了患者較差的預后。因此NLR可反映機體抑制或促進腫瘤的平衡能力，影響患者預后。

表3　COX單因素分析結果

注：NLR：中性粒細胞-淋巴細胞比率；PNI：預后營養指數；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸鹽脫氫酸；CRP：C反應蛋白

表4　COX多因素分析結果

注：NLR：中性粒細胞-淋巴細胞比率；PNI：預后營養指數；CEA：癌胚抗原；LDH：乳酸鹽脫氫酸；CRP：C反應蛋白

本研究提示PNI的高低與患者性別、PS評分等相關，化療前的營養不良預示著患者較差的預后。PNI值基于患者血漿白蛋白水平及淋巴細胞計數得出，其可反映機體的營養狀態。近年來研究發現PNI與多種腫瘤的預后密切相關，如胃癌、小細胞肺癌等[14-15]。對術前患者進行適當的營養補充可明顯降低患者并發癥的發生率及病死率[16]。但迄今為止，PNI與接受化療的進展期NSCLC患者預后的關系鮮有報道。癌癥患者的腫瘤組織過度增生，需大量消耗機體的營養，當患者不能提供足夠的營養時，腫瘤細胞會加快對機體的破壞。既往研究報道，40%～80% 的癌癥患者會發生營養不良，導致住院時間延長，增加住院費用及病死率，并對化療和放療的效果和耐受性都降低[17]，因此早期預防和發現營養不良并給予適當的營養治療是十分有必要的。

經多因素分析，NLR高、PNI低、發病年齡小及化療次數少等均為影響患者預后的獨立危險因素。本研究中有部分患者雖然化療次數未到達4次，但因腫瘤死亡，這部分患者的納入導致了化療次數少的患者預后較差的結果，使得本研究病例中NSCLC三年生存率較低。本研究發現腫瘤發病年齡越小的患者預后越差，可能因為較年輕的患者，攜帶多通道致癌基因的可能性大，且腫瘤組織的分化程度較低，惡性程度較高，導致了較差的預后[18]。

綜上所述，NLR和PNI可分別反映患者的炎癥狀態和營養狀態，且該兩項檢測指標簡易快速、價格低廉，可作為進展期NSCLC患者預后的監測指標，在開展化療前可據此進行營養補充或指導治療時間。本研究為回顧性研究，存在不足如選擇偏倚、樣本量相對較小等。此外，本研究中截斷值僅僅依據研究數據所設定，確切結論尚有待于大樣本、多中心、前瞻性研究，以進一步證實NLR和PNI與NSCLC患者預后的相關性，及確定合理的截斷值。

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(本文編輯：王亞南)

高惜惜，尤青海，孫耕耘. 中性-淋巴比和預后營養指數與非小細胞肺癌患者預后的相關性研究[J/CD]. 中華肺部疾病雜志： 電子版， 2016， 9(2)： 125-130.

Correlationship between neutrophil to lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of advanced non-small cell lung cancer patients

GaoXixi,YouQinghai,SunGengyun.

DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Anhui230022,ChinaCorrespondingauthor：SunGengyun,Email:sungengy@126.com

ObjectiveTo investigate the correlation between the neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index with the prognosis of patients with non-small cell lung cancer. MethodsA retrospective study of 109 stage ⅢB or Ⅳ non-small cell lung cancer patients was conducted that in the first affiliated hospital of Anhui medical university. According to the values of neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index before the first chemotherapy , patients were divided into low neutrophil-lymphocyte ratio(<2.97)group,high neutrophil-lymphocyte ratio(≥2.97)group, low prognostic nutritional index(<45.95)group,high prognostic nutritional index(≥45.95)group. The potential prognostic factors were analyzed such as neutrophil-lymphocyte ratio, prognostic nutritional index, age, gender, pathological type, chemotherapy regimens, etc. ResultA multivariate analysis demonstrated that neutrophil-lymphocyte ratio(progression free survival:P=0.015, overall survival:P=0.018), prognostic nutritional index(progression free survival:P=0.012, overall survival:P=0.006), age(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001)and the number of chemotherapy(progression free survival:P<0.001, overall survival:P<0.001) were independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Patients with neutrophil-lymphocyte ratio>2.97 and /or prognostic nutritional index<45.95 had significantly shorter progression free survival and overall survival. Conclusions Neutrophil-lymphocyte ratio and prognostic nutritional index are independent prognosis factors of non-small cell lung cancer. Higher neutrophil-lymphocyte ratio and lower prognostic nutritional index associate with patients a poor prognosis.

Non-small cell lung cancer;Neutrophil-lymphocyte ratio;Prognostic nutritional index;Prognostic

10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.02.003

國家臨床重點?？平ㄔO項目基金(2012·649)

230022 合肥，安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科

孫耕耘，Email: sungengy@126.com

R734.2

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2016-02-23)